Sapanisertib műtét előtt és után a visszatérő glioblasztómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt glioblasztómával vagy gliosarcomával kell rendelkezniük, amely progresszív vagy visszatérő sugárterápia +/- kemoterápia után
• A kezelés megkezdését követő 21 napon belül a betegeknek mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető, szupratentoriális kontrasztfokozó progresszív vagy visszatérő glioblasztómával vagy gliosarcomával kell rendelkezniük; a betegnek el kell viselnie az MRI-t
• Előfordulhat, hogy a betegek legfeljebb 2 korábbi relapszusra kaptak kezelést

• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelés súlyos toxicitásából; a következő időszakok szükségesek a korábbi kezelésekhez képest:

  • 12 hét a besugárzás befejezésétől számítva
  • 6 héttel a nitrozourea kemoterápiát vagy a mitomicin C-t követően
  • 3 héttel a nem nitrozourea kemoterápia után
  • 4 héttel bármely vizsgálati (nem Food and Drug Administration [FDA] által jóváhagyott) szertől
  • 2 héttel egy nem citotoxikus, FDA által jóváhagyott szer beadása után, kivéve a bevacizumab/vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) gátlókat (például erlotinib, hidroxiklorokin stb.)
  • 6 hét bevacizumab/VEGFR-gátlóktól
• A betegeket olyan műtéten kell átesni, amely klinikailag indokolt, az ápolóik meghatározása szerint

• A betegeknek alkalmasnak kell lenniük sebészeti reszekcióra a következő kritériumok szerint:

  • 1. rész Betegek: Elvárás, hogy a sebész legalább 350 mg daganatot képes reszekálni fokozódó daganatból és legalább 350 mg nem fokozódó daganatból, alacsony neurológiai sérülés kockázatával
  • 2. rész Betegek: Elvárás, hogy a sebész legalább 1000 mg-ot tud reszekálni erősödő daganatból és legalább 350 mg-ot nem fokozódó daganatból, alacsony neurológiai sérülés kockázatával
• A betegek Karnofsky-teljesítmény-státuszának >= 60%-nak kell lennie (azaz a betegnek képesnek kell lennie arra, hogy önmagáról időnként mások segítségével gondoskodjon)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN)
• Éhgyomri szérum glükóz = < 130 MG/DL
• HbA1c = < 7,0%
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5 × a normál felső határa
• Kreatinin =< a normál OR intézményi felső határa
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT)/Parciális thromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x a normál intézményi felső határ
• A betegeknek képesnek kell lenniük írásos beleegyező nyilatkozatot adni
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálatba való belépés előtt; a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálatba való belépés előtt egyidejűleg 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel idejére és 90 napig (vagy tovább), a helyi címkézés által előírtak szerint [pl. USPI, SmPC stb.]) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a rendkívül hatékony gáti fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 120 napig.
• A betegeknek nem lehetnek egyidejű rosszindulatú daganatai, kivéve a kúraszerűen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, illetve a méhnyak, az emlő vagy a hólyag in situ karcinómáját; a rosszindulatú daganatos betegeknek több mint öt évig betegségmentesnek kell lenniük
• A betegeknek képesnek kell lenniük az egész kapszulát lenyelni
• A 2. részbe beiratkozott betegeknek legalább 20 (lehetőleg 40) archivált tumorszövet tárgylemezzel kell rendelkezniük egy korábbi, GBM-et igazoló műtétből; az 1. részbe beiratkozott betegeknek nem lesz szükségük archívumra
• Kontrollált cukorbetegségben szenvedő betegek részt vehetnek a vizsgálatban; a kontrollált cukorbetegséget 130 ml/dl-nél kisebb értékben definiálják ebben a vizsgálatban

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik más vizsgálati szert kapnak, nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknek kórtörténetében az MLN0128-hoz (TAK-228) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók fordultak elő, nem jogosultak
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak előzetes kezelést mTOR-val, peptidáz inhibitor 3-mal, bőreredetű (PI3) kinázzal vagy Akt-gátlókkal
• Az enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert (EIAED) szedő betegek nem jogosultak a kezelésre ebben a protokollban; előfordulhat, hogy a betegek nem enzimindukáló antiepileptikumokat szednek, vagy nem szednek epilepszia elleni gyógyszereket; A korábban EIAED-vel kezelt betegek bevonhatók, ha az MLN0128 (TAK-228) első adagja előtt legalább 10 napig nem kaptak EIAED-t.
• A betegeknél nem állhat fenn jelentős hematológiai, vese- vagy májműködési zavar
• A betegeknél nem állhat fenn jelentős intrakraniális vérzés

• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a következők bármelyike ​​szerepelt a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 6 hónapban, nem jogosultak:

  • Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
  • Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve a tranziens ischaemiás rohamot (TIA) és az artéria revaszkularizációs eljárásait
  • Inotróp támogatás (kivéve a digoxint) vagy súlyos (kontrollálatlan) szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachycardiát) szükséges
  • Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására
  • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség
  • Tüdőembólia
• A vizsgálatba való belépés időpontjában ismerten jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknél a kiindulási gyakorisággal korrigált QT-intervallum (QTc) megnyúlt (pl. a QTc-intervallum ismételt kimutatása > 480 milliszekundum, vagy a kórtörténetben veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy torsades de pointes) nem támogathatók.
• Azok a betegek, akiknek ismert, rosszul kontrollált (hemoglobin A1c [HbA1c] > 7%) diabetes mellitusban szenvednek, nem alkalmazhatók; a kortikoszteroid adása miatt átmeneti glükóz intoleranciával rendelkező alanyok is részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha minden egyéb bevonás/kizárás teljesült
• Azok a betegek, akik az MLN0128 (TAK-228) első beadása előtt kevesebb mint 30 nappal kezdték meg a biszfoszfonát-kezelést, nem jogosultak a kezelésre; a biszfoszfonát egyidejű alkalmazása csak akkor engedélyezett, ha a biszfoszfonátot legalább 30 nappal az MLN0128 (TAK-228) első beadása előtt kezdték meg.
• A heti MLN0128 (TAK-228) dóziscsoportok esetében a protonpumpa-gátlókat (PPI-ket) szedő betegek nem támogathatók, kivéve, ha ezek a betegek hisztamin (H2) blokkolóra és/vagy antacidra váltanak.
• Azok a betegek, akiknél a korábbi gyomor-bélrendszeri (GI) műtét, GI-betegség vagy olyan ismeretlen okból felszívódási zavarok jelentkeznek, amelyek megváltoztathatják az MLN0128 (TAK-228) felszívódását, nem jogosultak.
• Azok a betegek, akik kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvednek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségben/társadalmi helyzetekben szenvedő betegeket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát ezzel a szerrel kezelik
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak
• Az erős CYP3A4 és CYP2C19 inhibitorokat és/vagy induktorokat szedő alanyokat óvatosan kell mérlegelni; megfontolandó olyan alternatív kezelések alkalmazása, amelyek kevésbé befolyásolják az MLN0128 (TAK-228) metabolizmusát, ha rendelkezésre állnak; ha egy alanynak 1 vagy több erős CYP3A4 és CYP2C19 inhibitorral és/vagy induktorral történő kezelésre van szüksége, konzultálni kell a vizsgálatot végző orvossal.