Сапанисертиб до и после операции в лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиобластому или глиосаркому, которая прогрессирует или рецидивирует после лучевой терапии +/- химиотерапии.
• Пациенты должны иметь поддающуюся измерению супратенториальную контрастирующую прогрессирующую или рецидивирующую глиобластому или глиосаркому по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 21 дня после начала лечения; пациент должен быть в состоянии переносить МРТ
• Пациенты могли получать лечение не более чем по поводу 2 предшествующих рецидивов.

• Пациенты должны оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии; следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для того, чтобы иметь право на участие:

  • 12 недель после завершения облучения
  • 6 недель после химиотерапии нитромочевиной или митомицином С
  • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
  • 4 недели от любых исследуемых (не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) агентов
  • 2 недели после введения нецитотоксического, одобренного FDA препарата, за исключением бевацизумаба/ингибиторов рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (например, эрлотиниб, гидроксихлорохин и т. д.)
  • 6 недель приема бевацизумаба/ингибиторов VEGFR
• Пациенты должны подвергаться хирургическому вмешательству, которое клинически показано, как это определено их лечащими врачами.

• Пациенты должны иметь право на хирургическую резекцию в соответствии со следующими критериями:

  • Часть 1. Пациенты: Ожидается, что хирург сможет удалить не менее 350 мг опухоли из контрастирующей опухоли и не менее 350 мг из неконтрастирующей опухоли с низким риском неврологического повреждения.
  • Часть 2. Пациенты: Ожидается, что хирург сможет удалить не менее 1000 мг из контрастирующей опухоли и не менее 350 мг из неконтрастирующей опухоли с низким риском неврологического повреждения.
• Пациенты должны иметь рабочий статус Карновского >= 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Глюкоза сыворотки натощак = < 130 мг/дл
• HbA1c =< 7,0%
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 × установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < установленного верхнего предела нормы ИЛИ
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x установленный верхний предел нормы
• Пациенты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование; женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться применять 1 высокоэффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 90 дней (или дольше, в соответствии с требованиями местной маркировки [например, USPI, SmPC и др.]) после последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование высокоэффективной барьерной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение >= пяти лет
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые капсулы.
• Пациенты, включенные в Часть 2, должны иметь не менее 20 (предпочтительно 40) слайдов архивной опухолевой ткани из предшествующей операции, демонстрирующей ГБМ; пациенты, включенные в Часть 1, не обязаны иметь архивную ткань
• К исследованию допускаются пациенты с контролируемым диабетом; контролируемый диабет определяется как < 130 мл/дл для данного исследования

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты, не соответствуют критериям
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с MLN0128 (TAK-228), не подходят.
• Пациенты, возможно, ранее не получали лечение mTOR, ингибитором пептидазы 3, киназой кожного происхождения (PI3) или ингибиторами Akt.
• Пациенты, получающие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), не подходят для лечения по этому протоколу; пациенты могут принимать противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты, или не принимать никаких противоэпилептических препаратов; пациенты, ранее получавшие EIAED, могут быть зачислены, если они не принимали EIAED в течение 10 или более дней до первой дозы MLN0128 (TAK-228)
• У пациентов не должно быть признаков значительной гематологической, почечной или печеночной дисфункции.
• У пациентов не должно быть признаков значительного внутричерепного кровоизлияния.

• Пациенты с историей любого из следующих в течение последних 6 месяцев до включения в исследование не имеют права:

  • Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
  • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и процедуры реваскуляризации артерий
  • Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
  • Установка кардиостимулятора для контроля ритма
  • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Легочная эмболия
• Пациенты с известным значимым активным сердечно-сосудистым или легочным заболеванием на момент включения в исследование не допускаются.
• Пациенты с исходным удлинением интервала QT с коррекцией по частоте (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 мс, врожденный синдром удлиненного QT в анамнезе или пируэтная желудочковая тахикардия) не подходят.
• Пациенты с известным сахарным диабетом, который плохо контролируется (определяется как гемоглобин A1c [HbA1c] > 7%), не подходят; субъекты с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов допускаются к участию в этом исследовании, если соблюдены все другие условия включения/исключения.
• Пациенты, начавшие лечение бисфосфонатами менее чем за 30 дней до первого введения MLN0128 (TAK-228), не подходят; одновременное использование бисфосфонатов разрешено только в том случае, если бисфосфонаты были начаты по крайней мере за 30 дней до первого введения MLN0128 (TAK-228)
• Для когорт с еженедельной дозой MLN0128 (TAK-228) пациенты, принимающие ингибиторы протонной помпы (ИПП), не подходят, если только эти пациенты не могут перейти на блокатор гистамина (Н2) и/или антацид.
• Пациенты с известными проявлениями мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболеваний ЖКТ или по неизвестной причине, которая может изменить абсорбцию MLN0128 (TAK-228), не подходят.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится этим средством
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Субъектов, принимающих сильные ингибиторы и/или индукторы CYP3A4 и CYP2C19, следует рассматривать с осторожностью; следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые с меньшей вероятностью повлияют на метаболизм MLN0128 (TAK-228), если они доступны; если субъекту требуется лечение одним или более сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 и CYP2C19, следует проконсультироваться с врачом-исследователем.