Sapanisertib før og efter operation til behandling af patienter med tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk dokumenteret glioblastom eller gliosarkom, som er progressivt eller tilbagevendende efter strålebehandling +/- kemoterapi
• Patienter skal have målbar, supratentorial kontrastforstærkende progressiv eller tilbagevendende glioblastom eller gliosarkom ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 21 dage efter behandlingsstart; patienten skal kunne tåle MR
• Patienter må ikke have haft behandling for mere end 2 tidligere tilbagefald

• Patienter skal være kommet sig over alvorlig toksicitet fra tidligere behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger er nødvendige for at være berettiget:

  • 12 uger fra afslutningen af ​​strålingen
  • 6 uger fra en nitrosourea-kemoterapi eller mitomycin C
  • 3 uger fra en non-nitrosourea kemoterapi
  • 4 uger fra eventuelle forsøgsmidler (ikke Food and Drug Administration [FDA]-godkendte) midler
  • 2 uger efter administration af et ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt middel undtagen bevacizumab/vaskulære endotelvækstfaktorreceptorhæmmere (VEGFR) (f.eks. erlotinib, hydroxychloroquin osv.)
  • 6 uger fra bevacizumab/VEGFR-hæmmere
• Patienter skal gennemgå en operation, der er klinisk indiceret som bestemt af deres behandlere

• Patienter skal være berettiget til kirurgisk resektion i henhold til følgende kriterier:

  • Del 1 Patienter: Forventning om, at kirurgen er i stand til at fjerne mindst 350 mg tumor fra forstærkende tumor og mindst 350 mg fra ikke-forstærkende tumor med lav risiko for at inducere neurologisk skade
  • Del 2 Patienter: Forventning om, at kirurgen er i stand til at resektere mindst 1000 mg fra forstærkende tumor og mindst 350 mg fra ikke-forstærkende tumor med lav risiko for at inducere neurologisk skade
• Patienter skal have en Karnofsky præstationsstatus >= 60 % (dvs. patienten skal være i stand til at tage sig af sig selv med lejlighedsvis hjælp fra andre)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Fastende serumglukose =< 130 MG/DL
• HbA1c =< 7,0 %
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 × institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< institutionel øvre grænse for normal ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT)/partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Patienter skal kunne give skriftligt informeret samtykke
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden studiestart; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at praktisere 1 yderst effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode på samme tid før studiestart, i hele studiedeltagelsens varighed og gennem 90 dage (eller længere, som påbudt af lokal mærkning [f.eks. USPI, SmPC osv.]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge højeffektiv barriereprævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren; patienter med tidligere maligniteter skal være sygdomsfrie i >= fem år
• Patienter skal kunne sluge hele kapsler
• Patienter, der er tilmeldt del 2, skal have mindst 20 (helst 40) objektglas af arkivtumorvæv fra en tidligere operation, der viser GBM; patienter, der er indskrevet i del 1, skal ikke have arkivvæv
• Patienter med kontrolleret diabetes er tilladt at studere; kontrolleret diabetes er defineret som < 130 ml/dL af hensyn til denne undersøgelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler, er ikke kvalificerede
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN0128 (TAK-228), er ikke kvalificerede
• Patienter har muligvis ikke tidligere haft behandling med mTOR, peptidasehæmmer 3, hudafledt (PI3) kinase eller Akt-hæmmere
• Patienter på enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler (EIAED) er ikke kvalificerede til behandling i henhold til denne protokol; patienter kan være på ikke-enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler eller ikke tage nogen anti-epileptiske lægemidler; patienter, der tidligere er behandlet med EIAED, kan tilmeldes, hvis de har været uden EIAED i 10 dage eller mere før den første dosis af MLN0128 (TAK-228)
• Patienter må ikke have tegn på signifikant hæmatologisk, nyre- eller leverdysfunktion
• Patienter må ikke have tegn på signifikant intrakraniel blødning

• Patienter med en historie med et eller flere af følgende inden for de sidste 6 måneder før studiestart er ikke kvalificerede:

  • Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimren/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
  • Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
  • Lungeemboli
• Patienter med kendt betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom på tidspunktet for studiestart er ikke kvalificerede
• Patienter med baseline-forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen påvisning af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes) er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt diabetes mellitus, som er dårligt kontrolleret (defineret som hæmoglobin A1c [HbA1c] > 7%) er ikke kvalificerede; forsøgspersoner med en anamnese med forbigående glucoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration er tilladt i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusion/eksklusioner er opfyldt
• Patienter, der har påbegyndt behandling med bisfosfonater mindre end 30 dage før den første administration af MLN0128 (TAK-228), er ikke egnede; Samtidig brug af bisphosphonat er kun tilladt, hvis bisphosphonatet blev påbegyndt mindst 30 dage før den første administration af MLN0128 (TAK-228)
• For ugentlige MLN0128 (TAK-228) dosiskohorter er patienter, der tager protonpumpehæmmere (PPI'er), ikke egnede, medmindre disse patienter er i stand til at skifte til en histamin (H2) blokker og/eller antacida
• Patienter med kendte manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​MLN0128 (TAK-228), er ikke kvalificerede
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, er ikke kvalificerede
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med dette middel
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Personer, der tager stærke CYP3A4- og CYP2C19-hæmmere og/eller inducere, bør overvejes med forsigtighed; alternative behandlinger, der er mindre tilbøjelige til at påvirke MLN0128 (TAK-228) metabolisme, hvis de er tilgængelige, bør overvejes; hvis en forsøgsperson kræver behandling med 1 eller flere af de stærke CYP3A4- og CYP2C19-hæmmere og/eller induktorer, bør undersøgelseslægen konsulteres