Sapanisertib před a po operaci při léčbě pacientů s recidivujícím glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky prokázaný glioblastom nebo gliosarkom, který je progresivní nebo recidivující po radioterapii +/- chemoterapii
• Pacienti musí mít měřitelný, supratentoriální kontrast zvyšující progresivní nebo rekurentní glioblastom nebo gliosarkom pomocí zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) do 21 dnů od zahájení léčby; pacient musí být schopen tolerovat MRI
• Pacienti mohli mít léčbu ne více než 2 předchozí relapsy

• Pacienti se musí zotavit ze závažné toxicity předchozí terapie; Aby byly způsobilé, jsou nutné následující intervaly od předchozích ošetření:

  • 12 týdnů od ukončení ozařování
  • 6 týdnů po chemoterapii nitrosomočovinou nebo mitomycinem C
  • 3 týdny po chemoterapii bez nitrosomočoviny
  • 4 týdny od jakýchkoli výzkumných (neschválených Úřadem pro potraviny a léčiva [FDA]) agentů
  • 2 týdny od podání necytotoxické látky schválené FDA s výjimkou bevacizumabu/inhibitorů receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) (např. erlotinib, hydroxychlorochin atd.)
  • 6 týdnů od bevacizumabu/inhibitorů VEGFR
• Pacienti musí podstoupit chirurgický zákrok, který je klinicky indikován podle rozhodnutí jejich poskytovatelů péče

• Pacienti musí být způsobilí k chirurgické resekci podle následujících kritérií:

  • Část 1 Pacienti: Očekávání, že chirurg je schopen resekovat alespoň 350 mg tumoru ze zvětšujícího se tumoru a alespoň 350 mg z neenhancujícího tumoru s nízkým rizikem indukce neurologického poškození
  • Část 2 Pacienti: Očekávání, že chirurg je schopen resekovat alespoň 1000 mg ze zvětšujícího se tumoru a alespoň 350 mg z neenhancujícího tumoru s nízkým rizikem indukce neurologického poškození
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >= 60 % (tj. pacient musí být schopen se o sebe postarat s občasnou pomocí ostatních)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Sérová glukóza nalačno =< 130 MG/DL
• HbA1c =< 7,0 %
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 × institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< ústavní horní hranice normálního OR
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• Pacienti musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas
• Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní sérový těhotenský test; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s praktikováním 1 vysoce účinné metody antikoncepce a 1 další účinné (bariérové) metody, a to současně před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů (nebo déle, jak to vyžaduje místní značení [např. USPI, SmPC atd.]) po poslední dávce studovaného léku; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Pacienti nesmí mít žádnou souběžnou malignitu kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře; pacienti s předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu >= pěti let
• Pacienti musí být schopni spolknout celé tobolky
• Pacienti zařazení do části 2 musí mít alespoň 20 (nejlépe 40) preparátů archivní nádorové tkáně z předchozí operace prokazující GBM; pacienti zařazení do části 1 nebudou muset mít archivní tkáň
• Pacienti s kontrolovaným diabetem mohou studovat; kontrolovaný diabetes je pro účely této studie definován jako < 130 ml/dl

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky, nejsou způsobilí
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN0128 (TAK-228) nejsou způsobilí
• Pacienti možná neměli předchozí léčbu mTOR, inhibitorem peptidázy 3, kinázou odvozenou z kůže (PI3) nebo inhibitory Akt
• Pacienti užívající enzymy indukující antiepileptika (EIAED) nejsou způsobilí pro léčbu podle tohoto protokolu; pacienti mohou užívat antiepileptika neindukující enzymy nebo neužívat žádná antiepileptika; pacienti dříve léčení EIAED mohou být zařazeni, pokud byli mimo EIAED 10 dní nebo déle před první dávkou MLN0128 (TAK-228)
• Pacienti nesmí mít známky významné hematologické, renální nebo jaterní dysfunkce
• Pacienti nesmí mít známky významného intrakraniálního krvácení

• Pacienti s anamnézou některého z následujících onemocnění během posledních 6 měsíců před vstupem do studie nejsou způsobilí:

  • Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
  • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) a procedur revaskularizace tepen
  • Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
  • Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Plicní embolie
• Pacienti se známým významným aktivním kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním v době vstupu do studie nejsou vhodní
• Pacienti s výchozím prodloužením intervalu QT s korekcí rychlosti (QTc) (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes) nejsou způsobilí
• Pacienti se známým diabetes mellitus, který je špatně kompenzován (definovaný jako hemoglobin A1c [HbA1c] > 7 %), nejsou vhodní; jedinci s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů jsou do této studie povoleni, pokud byla splněna všechna ostatní zařazení/vyloučení
• Pacienti, kteří zahájili léčbu bisfosfonáty méně než 30 dnů před prvním podáním MLN0128 (TAK-228), nejsou způsobilí; Současné užívání bisfosfonátů je povoleno pouze v případě, že bisfosfonáty byly zahájeny alespoň 30 dní před prvním podáním MLN0128 (TAK-228)
• Pro kohorty s týdenní dávkou MLN0128 (TAK-228) nejsou vhodní pacienti užívající inhibitory protonové pumpy (PPI), pokud tito pacienti nejsou schopni přejít na blokátor histaminu (H2) a/nebo antacida
• Pacienti se známými projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, který může změnit absorpci MLN0128 (TAK-228), nejsou způsobilí
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie, nejsou způsobilí.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena tímto přípravkem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Osoby užívající silné inhibitory a/nebo induktory CYP3A4 a CYP2C19 by měly být zvažovány s opatrností; měla by být zvážena alternativní léčba, která méně pravděpodobně ovlivní metabolismus MLN0128 (TAK-228), pokud je k dispozici; pokud subjekt vyžaduje léčbu 1 nebo více silnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4 a CYP2C19, je třeba se poradit s lékařem studie