Sapanisertib före och efter operation vid behandling av patienter med återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bevisat glioblastom eller gliosarkom som är progressivt eller återkommande efter strålbehandling +/- kemoterapi
• Patienter måste ha mätbar, supratentoriell kontrastförstärkande progressiv eller återkommande glioblastom eller gliosarkom genom magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 21 dagar efter påbörjad behandling; patienten måste kunna tolerera MRI
• Patienter kan ha fått behandling för högst 2 tidigare skov

• Patienter måste ha återhämtat sig från allvarlig toxicitet av tidigare behandling; följande intervall från tidigare behandlingar krävs för att vara berättigad:

  • 12 veckor efter avslutad strålning
  • 6 veckor från en nitrosourea-kemoterapi eller mitomycin C
  • 3 veckor från en icke-nitrosourea kemoterapi
  • 4 veckor från eventuella försöksmedel (ej godkända av Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 veckor efter administrering av ett icke-cytotoxiskt, FDA-godkänt medel förutom bevacizumab/vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR)-hämmare (t.ex. erlotinib, hydroxiklorokin, etc.)
  • 6 veckor från bevacizumab/VEGFR-hämmare
• Patienter måste genomgå en operation som är kliniskt indikerad enligt deras vårdgivare

• Patienter måste vara berättigade till kirurgisk resektion enligt följande kriterier:

  • Del 1 Patienter: Förväntning om att kirurgen kan avlägsna minst 350 mg tumör från förstärkande tumör och minst 350 mg från icke-förstärkande tumör med låg risk att inducera neurologisk skada
  • Del 2 Patienter: Förväntning om att kirurgen kan avlägsna minst 1000 mg från förstärkande tumör och minst 350 mg från icke-förstärkande tumör med låg risk att inducera neurologisk skada
• Patienter måste ha en Karnofsky prestationsstatus >= 60 % (dvs patienten måste kunna ta hand om sig själv med tillfällig hjälp från andra)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Fastande serumglukos =< 130 MG/DL
• HbA1c =< 7,0 %
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 × institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< institutionell övre gräns för normal ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT)/partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionell övre normalgräns
• Patienter måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiestart; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att praktisera 1 mycket effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt, före studiestart, under hela studiedeltagandet och under 90 dagar (eller längre, som föreskrivs av lokal märkning [t.ex. USPI, SmPC, etc.]) efter den sista dosen av studieläkemedlet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda högeffektiva barriärpreventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Patienter får inte ha någon samtidig malignitet förutom kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan; patienter med tidigare maligniteter måste vara sjukdomsfria i >= fem år
• Patienter måste kunna svälja hela kapslar
• Patienter som är inskrivna i del 2 måste ha minst 20 (helst 40) objektglas av arkivtumörvävnad från en tidigare operation som visar GBM; patienter som är inskrivna i del 1 kommer inte att behöva ha arkivvävnad
• Patienter med kontrollerad diabetes är tillåtna att studera; kontrollerad diabetes definieras som < 130 ml/dL för denna studies skull

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra undersökningsmedel är inte berättigade
• Patienter med en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MLN0128 (TAK-228) är inte berättigade
• Patienter kanske inte har haft tidigare behandling med mTOR, peptidashämmare 3, hudderiverat (PI3) kinas eller Akt-hämmare
• Patienter på enzyminducerande antiepileptika (EIAED) är inte berättigade till behandling enligt detta protokoll; patienter kan vara på icke-enzyminducerande antiepileptika eller inte ta några antiepileptika; Patienter som tidigare behandlats med EIAED kan inkluderas om de har varit borta från EIAED i 10 dagar eller mer innan den första dosen av MLN0128 (TAK-228)
• Patienter får inte ha tecken på signifikant hematologisk, njur- eller leverdysfunktion
• Patienter får inte ha tecken på betydande intrakraniell blödning

• Patienter med en historia av något av följande under de senaste 6 månaderna före studiestart är inte berättigade:

  • Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive transient ischemisk attack (TIA) och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi)
  • Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen
  • New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt
  • Lungemboli
• Patienter med känd signifikant aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom vid tidpunkten för studiestart är inte berättigade
• Patienter med baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom eller torsades de pointes) är inte berättigade
• Patienter med känd diabetes mellitus som är dåligt kontrollerad (definierad som hemoglobin A1c [HbA1c] > 7%) är inte berättigade; försökspersoner med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider är tillåtna i denna studie om alla andra inklusioner/uteslutningar har uppfyllts
• Patienter som har påbörjat behandling med bisfosfonater mindre än 30 dagar före den första administreringen av MLN0128 (TAK-228) är inte berättigade; Samtidig användning av bisfosfonater är endast tillåten om bisfosfonatet påbörjades minst 30 dagar före den första administreringen av MLN0128 (TAK-228)
• För veckodoskohorter av MLN0128 (TAK-228) är patienter som tar protonpumpshämmare (PPI) inte berättigade om inte dessa patienter kan byta till en histamin (H2) blockerare och/eller antacida
• Patienter med kända manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av MLN0128 (TAK-228) är inte berättigade
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, är inte berättigade
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med detta medel
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Patienter som tar starka CYP3A4- och CYP2C19-hämmare och/eller inducerare bör övervägas med försiktighet; alternativa behandlingar som är mindre sannolikt att påverka MLN0128 (TAK-228) metabolism, om sådana finns, bör övervägas; om en patient behöver behandling med 1 eller flera av de starka CYP3A4- och CYP2C19-hämmarna och/eller inducerarna, bör studieläkaren konsulteras