Sapanisertib vor und nach der Operation bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch nachgewiesenes Glioblastom oder Gliosarkom haben, das nach Strahlentherapie +/- Chemotherapie fortschreitend oder rezidivierend ist
• Die Patienten müssen innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung ein messbares supratentorielles kontrastverstärkendes progressives oder rezidivierendes Glioblastom oder Gliosarkom durch Magnetresonanztomographie (MRT) aufweisen; Der Patient muss in der Lage sein, MRTs zu tolerieren
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 2 vorangegangene Schübe behandelt worden sein

• Die Patienten müssen sich von der schweren Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben; Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

  • 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung
  • 6 Wochen nach einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie oder Mitomycin C
  • 3 Wochen nach einer Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 4 Wochen von allen in der Erprobung befindlichen (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassenen) Wirkstoffen
  • 2 Wochen nach Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs mit Ausnahme von Bevacizumab/Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (VEGFR) (z. B. Erlotinib, Hydroxychloroquin usw.)
  • 6 Wochen ab Bevacizumab/VEGFR-Inhibitoren
• Die Patienten müssen sich einer Operation unterziehen, die klinisch indiziert ist, wie von ihren Leistungserbringern festgelegt

• Die Patienten müssen gemäß den folgenden Kriterien für eine chirurgische Resektion in Frage kommen:

  • Teil 1 Patienten: Erwartung, dass der Chirurg in der Lage ist, mindestens 350 mg des Tumors von einem sich verstärkenden Tumor und mindestens 350 mg eines nicht sich verstärkenden Tumors mit geringem Risiko einer neurologischen Schädigung zu resezieren
  • Teil 2 Patienten: Erwartung, dass der Chirurg in der Lage ist, mindestens 1000 mg eines sich verstärkenden Tumors und mindestens 350 mg eines nicht sich verstärkenden Tumors mit geringem Risiko einer neurologischen Schädigung zu resezieren
• Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus >= 60 % haben (d. h. der Patient muss in der Lage sein, mit gelegentlicher Hilfe von anderen für sich selbst zu sorgen)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Nüchtern-Serumglukose = < 130 MG/DL
• HbA1c = < 7,0 %
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin =< institutionelle Obergrenze des normalen OR
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, gleichzeitig 1 hochwirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und über 90 Tage (oder länger, wie von der örtlichen Kennzeichnung vorgeschrieben [z. USPI, SmPC usw.]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden
• Die Patienten dürfen keine gleichzeitige maligne Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase; Patienten mit früheren malignen Erkrankungen müssen >= fünf Jahre krankheitsfrei sein
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Kapseln zu schlucken
• Patienten, die in Teil 2 aufgenommen werden, müssen mindestens 20 (vorzugsweise 40) Schnitte mit archiviertem Tumorgewebe von einer früheren Operation haben, die GBM zeigt; Patienten, die in Teil 1 eingeschrieben sind, müssen kein Archivgewebe haben
• Patienten mit kontrolliertem Diabetes dürfen an der Studie teilnehmen; kontrollierter Diabetes wird für diese Studie als < 130 ml/dL definiert

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, sind nicht zugelassen
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN0128 (TAK-228) zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten hatten möglicherweise keine vorherige Behandlung mit mTOR, Peptidase-Inhibitor 3, aus der Haut stammender (PI3) Kinase oder Akt-Inhibitoren
• Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptika (EIAED) einnehmen, sind für eine Behandlung nach diesem Protokoll nicht geeignet; Patienten können nicht-enzyminduzierende Antiepileptika einnehmen oder keine Antiepileptika einnehmen; Patienten, die zuvor mit EIAED behandelt wurden, können aufgenommen werden, wenn sie vor der ersten Dosis von MLN0128 (TAK-228) mindestens 10 Tage lang nicht mit EIAED behandelt wurden.
• Die Patienten dürfen keine Anzeichen einer signifikanten hämatologischen, renalen oder hepatischen Dysfunktion aufweisen
• Die Patienten dürfen keine Anzeichen einer signifikanten intrakraniellen Blutung haben

• Patienten mit einer der folgenden Vorgeschichten innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt sind nicht teilnahmeberechtigt:

  • Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
  • Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) und Arterienrevaskularisationsverfahren
  • Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie)
  • Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
  • Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Lungenembolie
• Patienten mit bekannter signifikanter aktiver Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung zum Zeitpunkt des Studieneintritts sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder Torsades de Pointes in der Vorgeschichte) sind nicht geeignet
• Patienten mit bekanntem schlecht eingestelltem Diabetes mellitus (definiert als Hämoglobin A1c [HbA1c] > 7 %) sind nicht geeignet; Probanden mit einer Vorgeschichte von vorübergehender Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden sind in dieser Studie zugelassen, wenn alle anderen Einschlüsse/Ausschlüsse erfüllt wurden
• Patienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten weniger als 30 Tage vor der ersten Verabreichung von MLN0128 (TAK-228) begonnen haben, sind nicht geeignet; Die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten ist nur zulässig, wenn mit der Bisphosphonatbehandlung mindestens 30 Tage vor der ersten Verabreichung von MLN0128 (TAK-228) begonnen wurde.
• Für wöchentliche MLN0128 (TAK-228)-Dosierungskohorten sind Patienten, die Protonenpumpenhemmer (PPI) einnehmen, nicht geeignet, es sei denn, diese Patienten können auf einen Histamin (H2)-Blocker und/oder Antazida umsteigen
• Patienten mit bekannten Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-(GI)-Operation, einer GI-Erkrankung oder aus einem unbekannten Grund, der die Resorption von MLN0128 (TAK-228) verändern könnte, sind nicht geeignet
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit diesem Mittel behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Patienten, die starke CYP3A4- und CYP2C19-Hemmer und/oder -Induktoren einnehmen, sollten mit Vorsicht betrachtet werden; Alternative Behandlungen, die den Metabolismus von MLN0128 (TAK-228) weniger wahrscheinlich beeinflussen, sollten in Betracht gezogen werden, falls verfügbar; wenn ein Patient eine Behandlung mit einem oder mehreren der starken CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren und/oder -Induktoren benötigt, sollte der Studienarzt konsultiert werden