Sapanisertib przed i po operacji w leczeniu pacjentów z nawracającym glejakiem

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka wielopostaciowego lub glejakakomięsaka, który postępuje lub nawraca po radioterapii +/- chemioterapii
• W ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia u pacjentów musi wystąpić mierzalny, nadnamiotowy postępujący lub nawracający glejak wielopostaciowy lub glejak mięsak, który ulega wzmocnieniu kontrastowemu, za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI); pacjent musi być w stanie tolerować MRI
• Pacjenci mogli być leczeni przez nie więcej niż 2 wcześniejsze nawroty

• Pacjenci musieli wyleczyć się z ciężkiej toksyczności wcześniejszej terapii; wymagane są następujące odstępy czasu od poprzednich zabiegów:

  • 12 tygodni od zakończenia naświetlania
  • 6 tygodni od chemioterapii nitrozomocznikiem lub mitomycyną C
  • 3 tygodnie od chemioterapii bez nitrozomocznika
  • 4 tygodnie od jakichkolwiek środków eksperymentalnych (niezatwierdzonych przez Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 tygodnie od podania niecytotoksycznego, zatwierdzonego przez FDA środka z wyjątkiem bewacyzumabu/inhibitorów receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) (np. erlotynib, hydroksychlorochina itp.)
  • 6 tygodni od bewacyzumabu/inhibitorów VEGFR
• Pacjenci muszą przechodzić operację, która jest klinicznie wskazana, zgodnie z ustaleniami ich opiekunów

• Pacjenci muszą kwalifikować się do resekcji chirurgicznej zgodnie z następującymi kryteriami:

  • Część 1 Pacjenci: Oczekiwanie, że chirurg będzie w stanie usunąć co najmniej 350 mg guza z guza wzmacniającego i co najmniej 350 mg guza niewzmacniającego się przy niskim ryzyku wywołania uszkodzenia neurologicznego
  • Część 2 Pacjenci: Oczekiwanie, że chirurg będzie w stanie usunąć co najmniej 1000 mg z guza wzmacniającego i co najmniej 350 mg z guza niewzmacniającego się przy niskim ryzyku uszkodzenia neurologicznego
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności według Karnofsky'ego >= 60% (tj. pacjent musi być w stanie zadbać o siebie z okazjonalną pomocą innych osób)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo =< 130 MG/DL
• HbA1c =< 7,0%
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 × górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< instytucjonalna górna granica normy OR
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT)/czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) =< 1,5 x górna granica normy w danej placówce
• Pacjenci muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami [np. USPI, ChPL itp.]) po ostatniej dawce badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przed badaniem, przez cały czas trwania badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Pacjenci nie mogą mieć współistniejącego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego; pacjenci z wcześniejszymi nowotworami muszą być wolni od choroby przez >= pięć lat
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe kapsułki
• Pacjenci włączeni do Części 2 muszą mieć co najmniej 20 (najlepiej 40) preparatów archiwalnych tkanek guza z wcześniejszego zabiegu chirurgicznego wykazujących GBM; pacjenci włączeni do Części 1 nie będą musieli posiadać tkanki archiwalnej
• Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą są dopuszczani do badania; kontrolowana cukrzyca jest zdefiniowana na potrzeby tego badania jako < 130 ml/dl

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze nie kwalifikują się
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN0128 (TAK-228) nie kwalifikują się
• Pacjenci mogli nie być wcześniej leczeni mTOR, inhibitorem peptydazy 3, kinazą pochodzenia skórnego (PI3) ani inhibitorami Akt
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED) nie kwalifikują się do leczenia według tego protokołu; pacjenci mogą przyjmować leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów lub nie przyjmować żadnych leków przeciwpadaczkowych; pacjenci wcześniej leczeni EIAED mogą zostać włączeni, jeśli nie byli poddawani EIAED przez co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki MLN0128 (TAK-228)
• Pacjenci nie mogą wykazywać istotnych zaburzeń hematologicznych, nerek lub wątroby
• Pacjenci nie mogą mieć oznak znacznego krwotoku śródczaszkowego

• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania wystąpił którykolwiek z poniższych przypadków, nie kwalifikują się:

  • Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
  • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) i procedury rewaskularyzacji tętnicy
  • Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
  • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
  • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Zatorowość płucna
• Pacjenci ze stwierdzoną istotną czynną chorobą układu krążenia lub płuc w momencie włączenia do badania nie kwalifikują się
• Pacjenci z wyjściowym wydłużeniem odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub torsades de pointes) nie kwalifikują się
• Pacjenci ze stwierdzoną cukrzycą, która jest słabo kontrolowana (definiowana jako stężenie hemoglobiny A1c [HbA1c] > 7%), nie kwalifikują się; osoby z przejściową nietolerancją glukozy w wywiadzie w związku z podawaniem kortykosteroidów są dopuszczone do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne warunki włączenia/wyłączenia
• Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie bisfosfonianami mniej niż 30 dni przed pierwszym podaniem MLN0128 (TAK-228) nie kwalifikują się; jednoczesne stosowanie bisfosfonianów jest dozwolone tylko wtedy, gdy bisfosfoniany rozpoczęto co najmniej 30 dni przed pierwszym podaniem MLN0128 (TAK-228)
• Do cotygodniowych kohort dawek MLN0128 (TAK-228) pacjenci przyjmujący inhibitory pompy protonowej (PPI) nie kwalifikują się, chyba że ci pacjenci są w stanie przejść na bloker histaminy (H2) i/lub lek zobojętniający kwas
• Pacjenci ze znanymi objawami złego wchłaniania z powodu wcześniejszej operacji przewodu pokarmowego (GI), choroby przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, który może zmienić wchłanianie MLN0128 (TAK-228) nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, nie kwalifikują się
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tym środkiem
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Należy zachować ostrożność u osób przyjmujących silne inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 i CYP2C19; należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które z mniejszym prawdopodobieństwem wpłyną na metabolizm MLN0128 (TAK-228), jeśli są dostępne; jeśli pacjent wymaga leczenia 1 lub więcej silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4 i CYP2C19, należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym badanie