TPI-287 治疗 CBS 和 PSP 的安全性研究 (TPI-287-4RT)

纳入标准：

1. 50岁至85岁（含）；
2. 能够在最少的帮助下走 5 步（稳定一只手臂或使用拐杖/助行器）；
3. 筛选时的 MRI 符合 CBS 或 PSP（≤ 4 处微出血，无大中风或严重的白质疾病）；
4. 筛选时的 MMSE 在 14 到 30 之间（含）；
5. FDA 批准的 AD 药物有时会开给 CBS 和 PSP 受试者，只要在筛选前剂量稳定 2 个月就允许使用。 允许使用其他药物（排除标准中列出的药物除外），只要剂量在筛选前 30 天内保持稳定即可；
6. 允许使用 FDA 批准的帕金森氏症药物，只要在筛选前剂量稳定 2 个月；
7. 有一个可靠的研究伙伴同意陪同受试者访问，每周至少与受试者共度 5 小时；
8. 同意2次腰椎穿刺；
9. 根据当地 IRB 规定从受试者和受试者的护理人员处获得的签署并注明日期的书面知情同意书；

10. 男性和所有 WCBP 同意在研究期间和最后一剂研究药物后 30 天内禁欲或使用适当的避孕方法。

    适当的避孕方法包括那些在持续和正确使用时失败率低（即每年低于 1%）的方法，例如完全戒除与可能生育的伴侣的性交，以及一些双重屏障方法（避孕套和杀精子剂）与伴侣一起使用宫内节育器 (IUD)、杀精子隔膜、口服避孕药、节育贴片或阴道环、口服或注射或植入避孕药。

    对于本研究，已经手术绝育或处于闭经状态超过两年的女性将被视为不具有生育能力；

    仅限 PSP

11. 符合国家神经疾病和中风研究所 - 进行性核上性麻痹协会 (NINDS-SPSP) 可能或可能的 PSP 标准（Litvan 等人 1996a），针对帕金森综合症的神经保护和自然史 (NNIPPS) 临床试验进行了修改（本西蒙等人，2009 年）。

仅限哥伦比亚广播公司

11. 符合 2013 年关于可能或可能的皮质基底节变性 CBS 亚型的共识标准（Armstrong 等人，2013 年）。

排除标准：

1. 符合国家老龄化研究所-阿尔茨海默氏症协会工作组对疑似 AD 的标准（McKhann 等人，2011 年）；
2. 除了 CBS 或 PSP 之外的任何可能导致认知缺陷的医疗状况（例如，活动性癫痫症、中风、血管性痴呆）；
3. 对左旋多巴治疗有显着和持续的反应；
4. 重大心血管、血液学、肾脏或肝脏疾病史（或其实验室证据）；
5. 显着周围神经病史；
6. 重大精神疾病史或未经治疗的抑郁症；
7. 中性粒细胞计数 <1,500/mm3，血小板 <100,000/mm3，血清肌酐 >1.5 x 正常上限 (ULN)，总胆红素 >1.5 x ULN，谷丙转氨酶 (ALT) >3 x ULN，天冬氨酸转氨酶 (AST) >3 x ULN，或 INR >1.2 筛选评估；
8. 研究者认为会构成安全风险或干扰对研究数据的适当解释的筛选或基线评估的任何临床显着发现的证据；
9. 当前或近期（筛选前 4 周内）有临床意义的细菌、真菌或分枝杆菌感染史；
10. 目前有临床意义的病毒感染；
11. 筛选前 4 周内进行过大手术；
12. 筛选时无法耐受 MRI 扫描；
13. 筛选时对腰椎穿刺有任何禁忌症或无法耐受，包括使用华法林等抗凝药物。 只要剂量在筛选前稳定 30 天，就允许每天服用 81 毫克阿司匹林；
14. 研究者认为不能或不太可能遵守给药方案或研究评估的受试者；
15. 筛选后 5 年内曾接触过微管抑制剂（包括 TPI 287）。 不允许在研究期间使用 TPI 287 以外的微管抑制剂进行治疗；
16. 筛选后3个月内参加过另一项介入性临床试验；
17. 在筛选后 30 天内用另一种研究药物治疗。 不允许在研究期间使用 TPI 287 以外的研究药物进行治疗；
18. 已知对研究药物中的非活性成分过敏；
19. 怀孕或哺乳；
20. 筛选或基线时妊娠试验阳性（第 1 天）；

21. 筛选后 5 年内的癌症，除了非转移性皮肤癌或非转移性前列腺癌，预计不会在基线的一年内导致显着的发病率或死亡率。

    仅限哥伦比亚广播公司：

22. 在 18F florbetapir PET 扫描上筛选皮质淀粉样蛋白水平的历史或证据与潜在的 AD 一致；
23. 血清或血浆颗粒蛋白前体水平的历史低于实验室进行测定的正常受试者平均值的一个标准偏差；
24. 筛选 GRN 或 C9ORF72 基因中已知的疾病相关突变以排除 TDP-43 病理学导致的 CBS 的历史或证据；
25. 核糖体蛋白 L3 [TDP-43 基因 (TARBP)]、染色质修饰蛋白 2B (CHMPB2) 或含有缬乐肽 (VCP) 基因或任何其他额颞叶变性 (FTLD) 致病基因的已知疾病相关突变史试验过程，与潜在的 tau 病理学无关。