Étude d'innocuité du TPI-287 pour traiter le SBC et la PSP (TPI-287-4RT)

Critère d'intégration:

1. Entre 50 et 85 ans (inclus);
2. Capable de marcher 5 pas avec une assistance minimale (stabilisation d'un bras ou utilisation d'une canne/marchette);
3. L'IRM lors du dépistage est compatible avec le CBS ou le PSP (≤ 4 microhémorragies, et aucun accident vasculaire cérébral important ou maladie grave de la substance blanche );
4. Le MMSE au dépistage est compris entre 14 et 30 (inclus);
5. Des médicaments AD approuvés par la FDA sont parfois prescrits pour les sujets CBS et PSP, et sont autorisés tant que la dose est stable pendant 2 mois avant le dépistage. Les autres médicaments (à l'exception de ceux répertoriés dans les critères d'exclusion) sont autorisés tant que la dose est stable pendant 30 jours avant le dépistage ;
6. Les médicaments contre la maladie de Parkinson approuvés par la FDA sont autorisés tant que la dose est stable pendant 2 mois avant le dépistage ;
7. A un partenaire d'étude fiable qui accepte d'accompagner le sujet aux visites et passe au moins 5 heures par semaine avec le sujet ;
8. Accepte 2 ponctions lombaires;
9. Consentement éclairé écrit signé et daté obtenu du sujet et de son soignant conformément aux réglementations locales de l'IRB ;

10. Les hommes et tous les WCBP acceptent de s'abstenir de relations sexuelles ou d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Les méthodes contraceptives adéquates comprennent celles qui ont un faible taux d'échec, c'est-à-dire moins de 1 % par an, lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement, telles que l'abstinence totale de rapports sexuels avec un partenaire potentiellement fertile, et certaines méthodes à double barrière (préservatif avec spermicide) en association avec l'utilisation par le partenaire d'un dispositif intra-utérin (DIU), d'un diaphragme avec spermicide, de contraceptifs oraux, d'un patch contraceptif ou d'un anneau vaginal, de contraceptifs oraux ou injectables ou implantés.

    Pour cette étude, une femme qui a été stérilisée chirurgicalement ou qui est en état d'aménorrhée depuis plus de deux ans sera considérée comme n'étant pas en âge de procréer ;

    Pour PSP uniquement

11. Répond aux critères probables ou possibles de la PSP de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux - Société pour la paralysie supranucléaire progressive (NINDS-SPSP) (Litvan et al. 1996a), tels que modifiés pour l'essai clinique Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndromes (NNIPPS) ( Bensimon et al. 2009).

Pour SCS uniquement

11. Répond aux critères de consensus de 2013 pour la dégénérescence corticobasale possible ou probable, sous-type CBS (Armstrong et al. 2013).

Critère d'exclusion:

1. Répond aux critères des groupes de travail de l'Institut national sur le vieillissement de l'Association Alzheimer pour la maladie d'Alzheimer probable (McKhann et al. 2011);
2. Toute condition médicale autre que CBS ou PSP qui pourrait expliquer des déficits cognitifs (par exemple, trouble convulsif actif, accident vasculaire cérébral, démence vasculaire);
3. Une réponse importante et soutenue au traitement par la lévodopa ;
4. Antécédents de maladie cardiovasculaire, hématologique, rénale ou hépatique importante (ou preuve en laboratoire de celle-ci);
5. Antécédents de neuropathie périphérique importante ;
6. Antécédents de maladie psychiatrique majeure ou de dépression non traitée ;
7. Numération des neutrophiles < 1 500/mm3, plaquettes < 100 000/mm3, créatinine sérique > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale > 1,5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) > 3 x LSN, aspartate aminotransférase (AST) > 3 x LSN ou INR > 1,2 lors des évaluations de dépistage ;
8. Preuve de tout résultat cliniquement significatif lors du dépistage ou des évaluations de base qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque pour la sécurité ou interférerait avec l'interprétation appropriée des données de l'étude ;
9. Antécédents actuels ou récents (dans les quatre semaines précédant le dépistage) d'une infection bactérienne, fongique ou mycobactérienne cliniquement significative ;
10. Infection virale actuelle cliniquement significative ;
11. Chirurgie majeure dans les quatre semaines précédant le dépistage ;
12. Incapable de tolérer l'IRM lors du dépistage ;
13. Toute contre-indication ou incapacité à tolérer la ponction lombaire lors du dépistage, y compris l'utilisation de médicaments anticoagulants tels que la warfarine. L'administration quotidienne de 81 mg d'aspirine sera autorisée tant que la dose est stable pendant 30 jours avant le dépistage ;
14. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, sont incapables ou peu susceptibles de se conformer au schéma posologique ou aux évaluations de l'étude ;
15. Exposition antérieure à des inhibiteurs de microtubules (y compris TPI 287) dans les 5 ans suivant le dépistage. Le traitement avec des inhibiteurs de microtubules autres que le TPI 287 pendant l'étude ne sera pas autorisé ;
16. Participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 3 mois suivant le dépistage ;
17. Traitement avec un autre médicament expérimental dans les 30 jours suivant le dépistage. Le traitement avec des médicaments expérimentaux autres que le TPI 287 pendant l'étude ne sera pas autorisé ;
18. Hypersensibilité connue aux ingrédients inactifs du médicament à l'étude ;
19. Enceinte ou allaitante ;
20. Test de grossesse positif au dépistage ou au départ (jour 1) ;

21. Cancer dans les 5 ans suivant le dépistage, à l'exception du cancer de la peau non métastatique ou du cancer de la prostate non métastatique qui ne devrait pas entraîner de morbidité ou de mortalité significative dans l'année suivant le départ.

    Pour SCS uniquement :

22. Antécédents ou preuves au Dépistage des taux d'amyloïde corticale sur les TEP au florbétapir 18F compatibles avec la maladie d'Alzheimer sous-jacente ;
23. Antécédents de taux de progranuline sérique ou plasmatique inférieur à un écart type en dessous de la moyenne normale du sujet pour le laboratoire effectuant le test ;
24. Antécédents ou preuves au Dépistage des mutations connues associées à la maladie dans les gènes GRN ou C9ORF72 pour exclure le CBS en raison de la pathologie TDP-43 ;
25. Antécédents de mutations associées à la maladie connues dans les gènes de la protéine ribosomique L3 [gène TDP-43 (TARBP)], de la protéine modificatrice de la chromatine 2B (CHMPB2) ou de la protéine contenant de la valosine (VCP) ou de tout autre gène responsable de la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD) découverts au cours de la cours de l'essai et non associé à une pathologie tau sous-jacente.