Veiligheidsstudie van TPI-287 voor de behandeling van CBS en PSP (TPI-287-4RT)

Inclusiecriteria:

1. Tussen 50 en 85 jaar (inclusief);
2. In staat om 5 stappen te lopen met minimale hulp (stabilisatie van één arm of gebruik van wandelstok/rollator);
3. MRI bij screening komt overeen met CBS of PSP (≤ 4 microbloedingen en geen grote beroertes of ernstige wittestofziekte);
4. MMSE bij Screening is tussen 14 en 30 (inclusief);
5. Door de FDA goedgekeurde AD-medicatie wordt soms voorgeschreven aan CBS- en PSP-proefpersonen en is toegestaan ​​zolang de dosis stabiel is gedurende 2 maanden voorafgaand aan de screening. Andere medicijnen (behalve die vermeld onder uitsluitingscriteria) zijn toegestaan ​​zolang de dosis stabiel is gedurende 30 dagen voorafgaand aan de screening;
6. Door de FDA goedgekeurde Parkinson-medicatie is toegestaan ​​zolang de dosis stabiel is gedurende 2 maanden voorafgaand aan de screening;
7. Heeft een betrouwbare studiepartner die ermee instemt de proefpersoon te vergezellen naar bezoeken, en die ten minste 5 uur per week met de proefpersoon doorbrengt;
8. Gaat akkoord met 2 lumbaalpunctie;
9. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon en de verzorger van de proefpersoon in overeenstemming met de lokale IRB-voorschriften;

10. Mannen en alle WCBP stemmen ermee in zich te onthouden van seks of een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Adequate anticonceptiemethoden omvatten methoden met een laag faalpercentage, d.w.z. minder dan 1% per jaar, bij consistent en correct gebruik, zoals volledige onthouding van geslachtsgemeenschap met een mogelijk vruchtbare partner, en sommige methoden met dubbele barrière (condoom met zaaddodend middel) bij in combinatie met gebruik door de partner van een intra-uterien apparaat (IUD), pessarium met zaaddodend middel, orale anticonceptiva, anticonceptiepleister of vaginale ring, orale of injecteerbare of geïmplanteerde anticonceptiva.

    Voor dit onderzoek wordt een vrouw die chirurgisch is gesteriliseerd of die langer dan twee jaar amenorroe heeft gehad, geacht niet in de vruchtbare leeftijd te zijn;

    Alleen voor PSP

11. Voldoet aan de waarschijnlijke of mogelijke PSP-criteria van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke - Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) (Litvan et al. 1996a), zoals aangepast voor de klinische studie Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndromes (NNIPPS) ( Bensimon et al. 2009).

Alleen voor CBS

11. Voldoet aan consensuscriteria uit 2013 voor mogelijke of waarschijnlijke corticobasale degeneratie, CBS-subtype (Armstrong et al. 2013).

Uitsluitingscriteria:

1. Voldoet aan de criteria van de National Institute on Aging-Alzheimer's Association Workgroups voor waarschijnlijke AD (McKhann et al. 2011);
2. Elke andere medische aandoening dan CBS of PSP die cognitieve stoornissen zou kunnen verklaren (bijv. actieve epileptische aandoening, beroerte, vasculaire dementie);
3. Een prominente en aanhoudende respons op levodopa-therapie;
4. Geschiedenis van significante cardiovasculaire, hematologische, nier- of leverziekte (of laboratoriumbewijs daarvan);
5. Geschiedenis van significante perifere neuropathie;
6. Geschiedenis van ernstige psychiatrische ziekte of onbehandelde depressie;
7. Aantal neutrofielen <1.500/mm3, bloedplaatjes <100.000/mm3, serumcreatinine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN), totaal bilirubine >1,5 x ULN, alanineaminotransferase (ALT) >3 x ULN, aspartaataminotransferase (AST) >3 x ULN, of INR >1,2 bij screeningsevaluaties;
8. Bewijs van klinisch significante bevindingen bij screening of basislijnevaluaties die, naar de mening van de onderzoeker, een veiligheidsrisico zouden vormen of de juiste interpretatie van onderzoeksgegevens zouden verstoren;
9. Huidige of recente geschiedenis (binnen vier weken voorafgaand aan de screening) van een klinisch significante bacteriële, schimmel- of mycobacteriële infectie;
10. Huidige klinisch significante virale infectie;
11. Grote operatie binnen vier weken voorafgaand aan de screening;
12. MRI-scan niet verdragen bij Screening;
13. Elke contra-indicatie voor of het niet tolereren van lumbaalpunctie bij screening, inclusief het gebruik van anticoagulantia zoals warfarine. Dagelijkse toediening van 81 mg aspirine is toegestaan ​​zolang de dosis stabiel is gedurende 30 dagen voorafgaand aan de screening;
14. Proefpersonen die, naar de mening van de onderzoeker, niet in staat of onwaarschijnlijk zijn om zich te houden aan het doseringsschema of de onderzoeksevaluaties;
15. Eerdere blootstelling aan microtubulusremmers (inclusief TPI 287) binnen 5 jaar na screening. Behandeling met andere microtubulusremmers dan TPI 287 tijdens de studie is niet toegestaan;
16. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 3 maanden na screening;
17. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na screening. Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen dan TPI 287 tijdens de studie is niet toegestaan;
18. Bekende overgevoeligheid voor de inactieve ingrediënten in het onderzoeksgeneesmiddel;
19. Zwanger of borstvoeding gevend;
20. Positieve zwangerschapstest bij screening of baseline (dag 1);

21. Kanker binnen 5 jaar na screening, met uitzondering van niet-gemetastaseerde huidkanker of niet-gemetastaseerde prostaatkanker waarvan niet wordt verwacht dat deze binnen een jaar na baseline significante morbiditeit of mortaliteit zal veroorzaken.

    Alleen voor CBS:

22. Geschiedenis of bewijs bij Screening van corticale amyloïde niveaus op 18F florbetapir PET-scans consistent met onderliggende AD;
23. Voorgeschiedenis van serum- of plasmaprogranulineniveaus van minder dan één standaarddeviatie onder het normale proefpersoongemiddelde voor het laboratorium dat de test uitvoert;
24. Geschiedenis of bewijs bij Screening van bekende ziektegerelateerde mutaties in GRN- of C9ORF72-genen om CBS als gevolg van TDP-43-pathologie uit te sluiten;
25. Geschiedenis van bekende ziekte-geassocieerde mutaties in ribosomale proteïne L3 [TDP-43 gen (TARBP)], chromatine modificerende proteïne 2B (CHMPB2) of valosine bevattende proteïne (VCP) genen of enige andere frontotemporale kwab degeneratie (FTLD) causatieve genen ontdekt tijdens de verloop van het onderzoek en niet geassocieerd met onderliggende tau-pathologie.