Estudio de seguridad de TPI-287 para tratar CBS y PSP (TPI-287-4RT)

Criterios de inclusión:

1. Entre 50 y 85 años de edad (ambos inclusive);
2. Capaz de caminar 5 pasos con asistencia mínima (estabilización de un brazo o uso de bastón/andador);
3. La resonancia magnética en la selección es compatible con CBS o PSP (≤ 4 microhemorragias y sin accidentes cerebrovasculares grandes ni enfermedad grave de la sustancia blanca);
4. MMSE en Screening es entre 14 y 30 (inclusive);
5. Los medicamentos para la DA aprobados por la FDA a veces se prescriben para sujetos con CBS y PSP, y están permitidos siempre que la dosis sea estable durante 2 meses antes de la selección. Se permiten otros medicamentos (excepto los enumerados en los criterios de exclusión) siempre que la dosis sea estable durante 30 días antes de la selección;
6. Los medicamentos para el Parkinson aprobados por la FDA están permitidos siempre que la dosis sea estable durante 2 meses antes de la selección;
7. Tiene un compañero de estudio confiable que acepta acompañar al sujeto a las visitas y pasa al menos 5 horas por semana con el sujeto;
8. Acuerda 2 punciones lumbares;
9. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado obtenido del sujeto y del cuidador del sujeto de acuerdo con las regulaciones locales del IRB;

10. Los hombres y todos los WCBP acuerdan abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

    Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen aquellos con una tasa de fracaso baja, es decir, menos del 1% por año, cuando se usan de manera constante y correcta, como la abstinencia total de las relaciones sexuales con una pareja potencialmente fértil y algunos métodos de doble barrera (condón con espermicida) en junto con el uso por parte de la pareja de un dispositivo intrauterino (DIU), diafragma con espermicida, anticonceptivos orales, parche anticonceptivo o anillo vaginal, anticonceptivos orales, inyectables o implantados.

    Para este estudio, se considerará que no está en edad fértil una mujer que haya sido esterilizada quirúrgicamente o que haya estado en estado de amenorrea durante más de dos años;

    Solo para PSP

11. Cumple con los criterios probables o posibles de PSP del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares - Sociedad para la Parálisis Supranuclear Progresiva (NINDS-SPSP) (Litvan et al. 1996a), modificados para el ensayo clínico Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndromes (NNIPPS) ( Bensimon et al. 2009).

Solo para CBS

11. Cumple con los criterios de consenso de 2013 para posible o probable degeneración corticobasal, subtipo CBS (Armstrong et al. 2013).

Criterio de exclusión:

1. Cumple con los criterios de los grupos de trabajo de la Asociación de Alzheimer del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento para la EA probable (McKhann et al. 2011);
2. Cualquier condición médica que no sea CBS o PSP que pueda explicar los déficits cognitivos (p. ej., trastorno convulsivo activo, accidente cerebrovascular, demencia vascular);
3. Una respuesta prominente y sostenida a la terapia con levodopa;
4. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares, hematológicas, renales o hepáticas significativas (o pruebas de laboratorio de las mismas);
5. Antecedentes de neuropatía periférica importante;
6. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica mayor o depresión no tratada;
7. Recuento de neutrófilos <1500/mm3, plaquetas <100 000/mm3, creatinina sérica >1,5 x límite superior normal (ULN), bilirrubina total >1,5 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) >3 x ULN, aspartato aminotransferasa (AST) >3 x ULN, o INR >1.2 en las evaluaciones de detección;
8. Evidencia de cualquier hallazgo clínicamente significativo en las evaluaciones de detección o de referencia que, en opinión del investigador, supondría un riesgo para la seguridad o interferiría con la interpretación adecuada de los datos del estudio;
9. Antecedentes actuales o recientes (dentro de las cuatro semanas anteriores a la Selección) de una infección bacteriana, fúngica o micobacteriana clínicamente significativa;
10. Infección viral clínicamente significativa actual;
11. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas anteriores a la Selección;
12. Incapaz de tolerar la resonancia magnética en la selección;
13. Cualquier contraindicación o incapacidad para tolerar la punción lumbar en la selección, incluido el uso de medicamentos anticoagulantes como la warfarina. Se permitirá la administración diaria de 81 mg de aspirina siempre que la dosis sea estable durante los 30 días previos a la Selección;
14. Sujetos que, en opinión del Investigador, no pueden o es poco probable que cumplan con el programa de dosificación o las evaluaciones del estudio;
15. Exposición previa a inhibidores de microtúbulos (incluido TPI 287) dentro de los 5 años anteriores a la selección. No se permitirá el tratamiento con inhibidores de microtúbulos que no sean TPI 287 durante el estudio;
16. Participación en otro ensayo clínico de intervención dentro de los 3 meses posteriores a la selección;
17. Tratamiento con otro fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección. No se permitirá el tratamiento con medicamentos en investigación que no sean TPI 287 durante el estudio;
18. Hipersensibilidad conocida a los ingredientes inactivos del fármaco del estudio;
19. Embarazada o lactante;
20. Prueba de embarazo positiva en la selección o al inicio (día 1);

21. Cáncer dentro de los 5 años posteriores a la selección, excepto para el cáncer de piel no metastásico o el cáncer de próstata no metastásico que no se espera que cause una morbilidad o mortalidad significativa dentro de un año de la línea de base.

    Solo para CBS:

22. Antecedentes o evidencia en la detección de niveles de amiloide cortical en tomografías por emisión de positrones (PET) con florbetapir 18F compatibles con EA subyacente;
23. Historial de nivel de progranulina sérica o plasmática inferior a una desviación estándar por debajo de la media normal del sujeto para el laboratorio que realiza el ensayo;
24. Antecedentes o evidencia en Detección de mutaciones conocidas asociadas a enfermedades en los genes GRN o C9ORF72 para descartar CBS debido a patología TDP-43;
25. Antecedentes de mutaciones conocidas asociadas a la enfermedad en la proteína ribosomal L3 [gen TDP-43 (TARBP)], proteína modificadora de la cromatina 2B (CHMPB2) o genes de la proteína que contiene valosina (VCP) o cualquier otro gen causante de la degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD) descubierto durante el curso del ensayo y no asociado con la patología tau subyacente.