Sikkerhedsundersøgelse af TPI-287 til behandling af CBS og PSP (TPI-287-4RT)

Inklusionskriterier:

1. Mellem 50 og 85 år (inklusive);
2. Kan gå 5 skridt med minimal assistance (stabilisering af en arm eller brug af stok/rollator);
3. MR ved screening er i overensstemmelse med CBS eller PSP (≤ 4 mikroblødninger og ingen store slagtilfælde eller alvorlig hvid substans sygdom);
4. MMSE ved screening er mellem 14 og 30 (inklusive);
5. FDA-godkendte AD-medicin er nogle gange ordineret til CBS- og PSP-personer og er tilladt, så længe dosis er stabil i 2 måneder før screening. Andre lægemidler (undtagen dem, der er anført under udelukkelseskriterier) er tilladt, så længe dosis er stabil i 30 dage før screening;
6. FDA-godkendt Parkinsons medicin er tilladt, så længe dosis er stabil i 2 måneder før screening;
7. Har en pålidelig studiepartner, der indvilliger i at ledsage emnet til besøg og bruger mindst 5 timer om ugen med emnet;
8. Accepterer 2 lumbale punkteringer;
9. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke opnået fra forsøgspersonen og forsøgspersonens pårørende i overensstemmelse med lokale IRB-regler;

10. Mænd og alle WCBP er enige om at afholde sig fra sex eller bruge en passende præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter dem med en lav fejlrate, dvs. mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt, såsom fuldstændig afholdenhed fra samleje med en potentielt fertil partner, og nogle dobbeltbarrieremetoder (kondom med sæddræbende middel) i sammen med partnerens brug af en intrauterin enhed (IUD), mellemgulv med sæddræbende middel, orale præventionsmidler, præventionsplaster eller vaginal ring, orale eller injicerbare eller implanterede præventionsmidler.

    For denne undersøgelse vil en kvinde, der er blevet kirurgisk steriliseret, eller som har været i en tilstand af amenoré i mere end to år, blive anset for ikke at være i den fødedygtige alder;

    Kun til PSP

11. Opfylder National Institute of Neurological Disorders and Stroke - Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) sandsynlige eller mulige PSP-kriterier (Litvan et al. 1996a), som modificeret til det kliniske forsøg med Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndromes (NNIPPS) ( Bensimon et al. 2009).

Kun for CBS

11. Opfylder 2013 konsensuskriterier for mulig eller sandsynlig corticobasal degeneration, CBS subtype (Armstrong et al. 2013).

Ekskluderingskriterier:

1. Opfylder National Institute on Aging-Alzheimers Association Workgroups kriterier for sandsynlig AD (McKhann et al. 2011);
2. Enhver anden medicinsk tilstand end CBS eller PSP, der kan forklare kognitive underskud (f.eks. aktiv anfaldssygdom, slagtilfælde, vaskulær demens);
3. En fremtrædende og vedvarende respons på levodopabehandling;
4. Anamnese med betydelig kardiovaskulær, hæmatologisk, nyre- eller leversygdom (eller laboratoriebevis herfor);
5. Anamnese med betydelig perifer neuropati;
6. Anamnese med større psykiatrisk sygdom eller ubehandlet depression;
7. Neutrofiltal <1.500/mm3, blodplader <100.000/mm3, serumkreatinin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN), total bilirubin >1,5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) >3 x ULN, aspartataminotransferase (AST) >3 x ULN, eller INR >1,2 ved screeningsevalueringer;
8. Evidens for klinisk signifikante fund på screening eller baseline-evalueringer, som efter investigatorens mening ville udgøre en sikkerhedsrisiko eller forstyrre passende fortolkning af undersøgelsesdata;
9. Aktuel eller nylig historie (inden for fire uger før screening) af en klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller mykobakteriel infektion;
10. Aktuel klinisk signifikant viral infektion;
11. Større operation inden for fire uger før screening;
12. Ude af stand til at tolerere MR-scanning ved screening;
13. Enhver kontraindikation for eller ude af stand til at tolerere lumbalpunktur ved screening, herunder brug af antikoagulerende medicin såsom warfarin. Daglig administration af 81 mg aspirin vil være tilladt, så længe dosis er stabil i 30 dage før screening;
14. Forsøgspersoner, som efter investigatorens mening er ude af stand til eller usandsynligt at overholde doseringsplanen eller undersøgelsesevalueringerne;
15. Tidligere eksponering for mikrotubuli-hæmmere (inklusive TPI 287) inden for 5 år efter screening. Behandling med andre mikrotubuli-hæmmere end TPI 287 under undersøgelsen vil ikke være tilladt;
16. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg inden for 3 måneder efter screening;
17. Behandling med et andet forsøgslægemiddel inden for 30 dage efter screening. Behandling med andre forsøgslægemidler end TPI 287 under undersøgelsen vil ikke være tilladt;
18. Kendt overfølsomhed over for de inaktive ingredienser i undersøgelseslægemidlet;
19. Gravid eller ammende;
20. Positiv graviditetstest ved screening eller baseline (dag 1);

21. Kræft inden for 5 år efter screening, bortset fra ikke-metastatisk hudkræft eller ikke-metastatisk prostatacancer, der ikke forventes at forårsage signifikant morbiditet eller dødelighed inden for et år efter baseline.

    Kun for CBS:

22. Anamnese eller bevis ved screening af kortikale amyloidniveauer på 18F florbetapir PET-scanninger i overensstemmelse med underliggende AD;
23. Anamnese med serum- eller plasmaprogranulinniveau mindre end én standardafvigelse under det normale gennemsnit for det laboratorium, der udfører analysen;
24. Historie eller bevis ved screening af kendte sygdomsassocierede mutationer i GRN- eller C9ORF72-gener for at udelukke CBS på grund af TDP-43-patologi;
25. Anamnese med kendte sygdomsassocierede mutationer i ribosomalt protein L3 [TDP-43 gen (TARBP)], kromatinmodificerende protein 2B (CHMPB2) eller valosinholdige protein (VCP) gener eller enhver anden frontotemporal lobar degeneration (FTLD) forårsagende gener opdaget under forsøgsforløbet og ikke forbundet med underliggende tau-patologi.