Sicherheitsstudie von TPI-287 zur Behandlung von CBS und PSP (TPI-287-4RT)

Einschlusskriterien:

1. Zwischen 50 und 85 Jahren (einschließlich);
2. Kann 5 Schritte mit minimaler Unterstützung gehen (Stabilisierung eines Arms oder Verwendung von Gehstock/Gehhilfe);
3. MRT beim Screening stimmt mit CBS oder PSP überein (≤ 4 Mikroblutungen und keine großen Schlaganfälle oder schwere Erkrankung der weißen Substanz);
4. MMSE beim Screening liegt zwischen 14 und 30 (einschließlich);
5. Von der FDA zugelassene AD-Medikamente werden manchmal für CBS- und PSP-Patienten verschrieben und sind erlaubt, solange die Dosis 2 Monate vor dem Screening stabil ist. Andere Medikamente (mit Ausnahme der unter den Ausschlusskriterien aufgeführten) sind erlaubt, solange die Dosis 30 Tage vor dem Screening stabil ist;
6. FDA-zugelassene Parkinson-Medikamente sind erlaubt, solange die Dosis für 2 Monate vor dem Screening stabil ist;
7. Hat einen zuverlässigen Studienpartner, der bereit ist, den Probanden zu Besuchen zu begleiten, und verbringt mindestens 5 Stunden pro Woche mit dem Probanden;
8. Stimmt 2 Lumbalpunktionen zu;
9. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung, die vom Probanden und dem Betreuer des Probanden gemäß den örtlichen IRB-Vorschriften eingeholt wurde;

10. Männer und alle WCBP stimmen zu, für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Sex zu verzichten oder eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

    Angemessene Verhütungsmethoden umfassen solche mit einer niedrigen Versagensrate, d. h. weniger als 1 % pro Jahr, wenn sie konsequent und korrekt angewendet werden, wie z in Verbindung mit der Verwendung eines Intrauterinpessars (IUP), Diaphragmas mit Spermizid, oralen Kontrazeptiva, Empfängnisverhütungspflastern oder Vaginalringen, oralen oder injizierbaren oder implantierten Kontrazeptiva durch den Partner.

    Für diese Studie wird eine Frau, die chirurgisch sterilisiert wurde oder sich seit mehr als zwei Jahren in einem Zustand der Amenorrhö befindet, als nicht gebärfähig erachtet;

    Nur für PSP

11. Erfüllt die wahrscheinlichen oder möglichen PSP-Kriterien des National Institute of Neurological Disorders and Stroke – Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) (Litvan et al. 1996a), modifiziert für die klinische Studie Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndroms (NNIPPS) ( Bensimon ua 2009).

Nur für CBS

11. Erfüllt die Konsenskriterien von 2013 für eine mögliche oder wahrscheinliche kortikobasale Degeneration, CBS-Subtyp (Armstrong et al. 2013).

Ausschlusskriterien:

1. Erfüllt die Kriterien der National Institute on Aging-Alzheimer's Association Workgroups für wahrscheinliche AD (McKhann et al. 2011);
2. Jeder andere medizinische Zustand als CBS oder PSP, der für kognitive Defizite verantwortlich sein könnte (z. B. aktives Anfallsleiden, Schlaganfall, vaskuläre Demenz);
3. Ein deutliches und anhaltendes Ansprechen auf die Levodopa-Therapie;
4. Anamnese signifikanter kardiovaskulärer, hämatologischer, renaler oder hepatischer Erkrankungen (oder Laborbeweise dafür);
5. Vorgeschichte einer signifikanten peripheren Neuropathie;
6. Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Erkrankungen oder unbehandelter Depressionen;
7. Neutrophilenzahl < 1.500/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3, Serumkreatinin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 x ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3 x ULN oder INR >1,2 bei Screening-Bewertungen;
8. Hinweise auf klinisch signifikante Befunde bei Screening- oder Baseline-Bewertungen, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Sicherheitsrisiko darstellen oder die angemessene Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden;
9. Aktuelle oder neuere Vorgeschichte (innerhalb von vier Wochen vor dem Screening) einer klinisch signifikanten bakteriellen, Pilz- oder mykobakteriellen Infektion;
10. Aktuelle klinisch signifikante Virusinfektion;
11. Größere Operation innerhalb von vier Wochen vor dem Screening;
12. MRT-Scan beim Screening nicht tolerieren;
13. Jede Kontraindikation oder Unverträglichkeit einer Lumbalpunktion beim Screening, einschließlich der Verwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten wie Warfarin. Die tägliche Verabreichung von 81 mg Aspirin ist erlaubt, solange die Dosis 30 Tage vor dem Screening stabil ist;
14. Probanden, die nach Meinung des Prüfarztes den Dosierungsplan oder die Studienauswertungen nicht oder wahrscheinlich nicht einhalten können;
15. Vorherige Exposition gegenüber Mikrotubuli-Inhibitoren (einschließlich TPI 287) innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening. Die Behandlung mit anderen Mikrotubuli-Inhibitoren als TPI 287 während der Studie ist nicht erlaubt;
16. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening;
17. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening. Die Behandlung mit anderen Prüfpräparaten als TPI 287 während der Studie ist nicht erlaubt;
18. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die inaktiven Bestandteile des Studienmedikaments;
19. Schwanger oder stillend;
20. Positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder Baseline (Tag 1);

21. Krebs innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, mit Ausnahme von nicht metastasiertem Hautkrebs oder nicht metastasiertem Prostatakrebs, von dem nicht erwartet wird, dass er innerhalb eines Jahres nach Studienbeginn eine signifikante Morbidität oder Mortalität verursacht.

    Nur für CBS:

22. Anamnese oder Nachweis beim Screening auf kortikale Amyloidspiegel bei 18F-Florbetapir-PET-Scans im Einklang mit zugrunde liegender AD;
23. Vorgeschichte des Serum- oder Plasma-Progranulinspiegels weniger als eine Standardabweichung unter dem normalen Mittelwert für das Labor, das den Assay durchführt;
24. Anamnese oder Nachweis beim Screening bekannter krankheitsassoziierter Mutationen in GRN- oder C9ORF72-Genen zum Ausschluss von CBS aufgrund einer TDP-43-Pathologie;
25. Vorgeschichte bekannter krankheitsassoziierter Mutationen im ribosomalen Protein L3 [TDP-43-Gen (TARBP)], Genen des Chromatin-modifizierenden Proteins 2B (CHMPB2) oder des Valosin-enthaltenden Proteins (VCP) oder anderer ursächlicher Gene der frontotemporalen Lobärdegeneration (FTLD), die während der entdeckt wurden Verlauf der Studie und nicht mit der zugrunde liegenden Tau-Pathologie in Verbindung gebracht.