Säkerhetsstudie av TPI-287 för att behandla CBS och PSP (TPI-287-4RT)

Inklusionskriterier:

1. Mellan 50 och 85 år (inklusive);
2. Kan gå 5 steg med minimal assistans (stabilisering av en arm eller användning av käpp/rullator);
3. MRT vid screening överensstämmer med CBS eller PSP (≤ 4 mikroblödningar och inga stora stroke eller allvarlig sjukdom i vit substans);
4. MMSE vid screening är mellan 14 och 30 (inklusive);
5. FDA-godkända AD-mediciner skrivs ibland ut för CBS- och PSP-personer och är tillåtna så länge dosen är stabil i 2 månader före screening. Andra mediciner (förutom de som anges under uteslutningskriterier) är tillåtna så länge som dosen är stabil i 30 dagar före screening;
6. FDA-godkända Parkinsonsmediciner är tillåtna så länge som dosen är stabil i 2 månader före screening;
7. Har en pålitlig studiepartner som går med på att följa med ämnet på besök och tillbringar minst 5 timmar per vecka med ämnet;
8. Går med på 2 lumbalpunkteringar;
9. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke erhållet från försökspersonen och försökspersonens vårdgivare i enlighet med lokala IRB-regler;

10. Män och alla WCBP är överens om att avstå från sex eller använda en adekvat preventivmetod under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

    Lämpliga preventivmetoder inkluderar de med låg misslyckandefrekvens, dvs mindre än 1 % per år, när de används konsekvent och korrekt, såsom fullständig avhållsamhet från samlag med en potentiellt fertil partner, och vissa metoder med dubbla barriärer (kondom med spermiedödande medel) i i samband med partnerns användning av en intrauterin enhet (IUD), diafragma med spermiedödande medel, orala preventivmedel, p-plåster eller vaginalring, orala eller injicerbara eller implanterade preventivmedel.

    För denna studie kommer en kvinna som har steriliserats kirurgiskt eller som har varit i ett tillstånd av amenorré i mer än två år att anses inte vara i fertil ålder;

    Endast för PSP

11. Uppfyller National Institute of Neurological Disorders and Stroke - Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) troliga eller möjliga PSP-kriterier (Litvan et al. 1996a), som modifierats för den kliniska studien Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndromes (NNIPPS) ( Bensimon et al. 2009).

Endast för CBS

11. Uppfyller 2013 års konsensuskriterier för möjlig eller trolig kortikobasal degeneration, CBS subtyp (Armstrong et al. 2013).

Exklusions kriterier:

1. Uppfyller National Institute on Aging-Alzheimers Association Workgroups kriterier för sannolik AD (McKhann et al. 2011);
2. Alla andra medicinska tillstånd än CBS eller PSP som kan förklara kognitiva brister (t.ex. aktiv anfallsstörning, stroke, vaskulär demens);
3. Ett framträdande och ihållande svar på levodopaterapi;
4. Anamnes med betydande kardiovaskulär, hematologisk, njur- eller leversjukdom (eller laboratoriebevis på detta);
5. Historik av signifikant perifer neuropati;
6. Historik av allvarlig psykiatrisk sjukdom eller obehandlad depression;
7. Neutrofilantal <1 500/mm3, trombocyter <100 000/mm3, serumkreatinin >1,5 x övre normalgräns (ULN), total bilirubin >1,5 x ULN, alaninaminotransferas (ALT) >3 x ULN, aspartataminotransferas (AST) >3 x ULN, eller INR >1,2 vid screeningutvärderingar;
8. Bevis för eventuella kliniskt signifikanta fynd på screening eller baslinjeutvärderingar som, enligt utredarens åsikt, skulle utgöra en säkerhetsrisk eller störa lämplig tolkning av studiedata;
9. Aktuell eller ny historia (inom fyra veckor före screening) av en kliniskt signifikant bakteriell, svamp- eller mykobakteriell infektion;
10. Aktuell kliniskt signifikant virusinfektion;
11. Stor operation inom fyra veckor före screening;
12. Kan inte tolerera MR-undersökning vid screening;
13. Varje kontraindikation för eller oförmögen att tolerera lumbalpunktion vid screening, inklusive användning av antikoagulerande läkemedel såsom warfarin. Daglig administrering av 81 mg acetylsalicylsyra tillåts så länge som dosen är stabil i 30 dagar före screening;
14. Försökspersoner som, enligt utredarens åsikt, inte kan eller sannolikt inte kan följa doseringsschemat eller studieutvärderingarna;
15. Tidigare exponering för mikrotubuli-hämmare (inklusive TPI 287) inom 5 år efter screening. Behandling med andra mikrotubulihämmare än TPI 287 under studien kommer inte att tillåtas;
16. Deltagande i en annan interventionell klinisk prövning inom 3 månader efter screening;
17. Behandling med ett annat prövningsläkemedel inom 30 dagar efter screening. Behandling med andra prövningsläkemedel än TPI 287 under studietiden kommer inte att tillåtas;
18. Känd överkänslighet mot de inaktiva ingredienserna i studieläkemedlet;
19. Gravid eller ammande;
20. Positivt graviditetstest vid screening eller baslinje (dag 1);

21. Cancer inom 5 år efter screening, med undantag för icke-metastaserande hudcancer eller icke-metastaserande prostatacancer som inte förväntas orsaka signifikant sjuklighet eller dödlighet inom ett år efter baslinjen.

    Endast för CBS:

22. Historik eller bevis vid screening av kortikala amyloidnivåer på 18F florbetapir PET-skanningar i överensstämmelse med underliggande AD;
23. Historik med serum- eller plasmaprogranulinnivåer mindre än en standardavvikelse under normalvärdet för försökspersonen för laboratoriet som utför analysen;
24. Historik eller bevis vid screening av kända sjukdomsassocierade mutationer i GRN- eller C9ORF72-gener för att utesluta CBS på grund av TDP-43-patologi;
25. Historik av kända sjukdomsassocierade mutationer i ribosomalt protein L3 [TDP-43 gen (TARBP)], kromatinmodifierande protein 2B (CHMPB2) eller valosininnehållande protein (VCP) gener eller någon annan frontotemporal lobar degeneration (FTLD) orsakande gener som upptäckts under rättegångsförloppet och inte associerat med underliggande tau-patologi.