Studio sulla sicurezza di TPI-287 per il trattamento di CBS e PSP (TPI-287-4RT)

Criterio di inclusione:

1. Tra i 50 e gli 85 anni (inclusi);
2. In grado di camminare 5 passi con assistenza minima (stabilizzazione di un braccio o uso del bastone/deambulatore);
3. La risonanza magnetica allo screening è coerente con CBS o PSP (≤ 4 microemorragie e nessun ictus di grandi dimensioni o grave malattia della sostanza bianca);
4. MMSE allo Screening è compreso tra 14 e 30 (inclusi);
5. I farmaci AD approvati dalla FDA sono talvolta prescritti per i soggetti CBS e PSP e sono consentiti purché la dose sia stabile per 2 mesi prima dello screening. Altri farmaci (ad eccezione di quelli elencati nei criteri di esclusione) sono consentiti purché la dose sia stabile per 30 giorni prima dello Screening;
6. I farmaci per il Parkinson approvati dalla FDA sono consentiti a condizione che la dose sia stabile per 2 mesi prima dello screening;
7. Ha un partner di studio affidabile che accetta di accompagnare il soggetto alle visite e trascorre almeno 5 ore settimanali con il soggetto;
8. Accetta 2 punture lombari;
9. Consenso informato scritto firmato e datato ottenuto dal soggetto e dall'assistente del soggetto in conformità con i regolamenti IRB locali;

10. I maschi e tutti i WCBP accettano di astenersi dal sesso o utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    Metodi contraccettivi adeguati includono quelli con un basso tasso di fallimento, cioè meno dell'1% all'anno, se usati in modo coerente e corretto, come l'astinenza completa dai rapporti sessuali con un partner potenzialmente fertile e alcuni metodi a doppia barriera (preservativo con spermicida) in in concomitanza con l'uso da parte del partner di un dispositivo intrauterino (IUD), diaframma con spermicida, contraccettivi orali, cerotto anticoncezionale o anello vaginale, contraccettivi orali o iniettabili o impiantabili.

    Per questo studio, una donna che è stata sterilizzata chirurgicamente o che è stata in uno stato di amenorrea per più di due anni sarà considerata non potenzialmente fertile;

    Solo per PSP

11. Soddisfa i criteri PSP probabile o possibile del National Institute of Neurological Disorders and Stroke - Society for Progressive Supranuclear Parasy (NINDS-SPSP) (Litvan et al. 1996a), come modificato per lo studio clinico Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndromes (NNIPPS) ( Bensimon et al., 2009).

Solo per CBS

11. Soddisfa i criteri di consenso del 2013 per possibile o probabile degenerazione corticobasale, sottotipo CBS (Armstrong et al. 2013).

Criteri di esclusione:

1. Soddisfa i criteri del National Institute on Aging-Alzheimer's Association Workgroups per probabile AD (McKhann et al. 2011);
2. Qualsiasi condizione medica diversa da CBS o PSP che potrebbe spiegare i deficit cognitivi (ad esempio, disturbo convulsivo attivo, ictus, demenza vascolare);
3. Una risposta prominente e sostenuta alla terapia con levodopa;
4. Storia di malattia cardiovascolare, ematologica, renale o epatica significativa (o evidenza di laboratorio);
5. Storia di significativa neuropatia periferica;
6. Storia di gravi malattie psichiatriche o depressione non trattata;
7. Conta dei neutrofili <1.500/mm3, piastrine <100.000/mm3, creatinina sierica >1,5 x limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale >1,5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) >3 x ULN, aspartato aminotransferasi (AST) >3 x ULN, o INR >1.2 alle valutazioni di Screening;
8. Evidenza di eventuali risultati clinicamente significativi sullo screening o sulle valutazioni di base che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rappresenterebbero un rischio per la sicurezza o interferirebbero con un'adeguata interpretazione dei dati dello studio;
9. Storia attuale o recente (entro quattro settimane prima dello screening) di un'infezione batterica, fungina o micobatterica clinicamente significativa;
10. Infezione virale clinicamente significativa in atto;
11. Chirurgia maggiore entro quattro settimane prima dello screening;
12. Incapace di tollerare la risonanza magnetica allo screening;
13. Qualsiasi controindicazione o incapacità di tollerare la puntura lombare durante lo screening, incluso l'uso di farmaci anticoagulanti come il warfarin. Sarà consentita la somministrazione giornaliera di 81 mg di aspirina purché la dose sia stabile per 30 giorni prima dello screening;
14. Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sono in grado o non sono in grado di rispettare il programma di dosaggio o le valutazioni dello studio;
15. Precedente esposizione a inibitori dei microtubuli (incluso TPI 287) entro 5 anni dallo screening. Il trattamento con inibitori dei microtubuli diversi da TPI 287 durante lo studio non sarà consentito;
16. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 3 mesi dallo screening;
17. Trattamento con un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni dallo screening. Il trattamento con farmaci sperimentali diversi dal TPI 287 durante lo studio non sarà consentito;
18. Ipersensibilità nota agli ingredienti inattivi nel farmaco in studio;
19. Incinta o in allattamento;
20. Test di gravidanza positivo allo screening o al basale (giorno 1);

21. Cancro entro 5 anni dallo screening, ad eccezione del cancro della pelle non metastatico o del cancro alla prostata non metastatico che non dovrebbe causare morbilità o mortalità significativa entro un anno dal basale.

    Solo per CBS:

22. Anamnesi o evidenza allo Screening dei livelli di amiloide corticale su scansioni PET con florbetapir 18F coerenti con l'AD sottostante;
23. Anamnesi di livello sierico o plasmatico di progranulina inferiore a una deviazione standard al di sotto della media del soggetto normale per il laboratorio che esegue il test;
24. Anamnesi o evidenza allo Screening di mutazioni associate a malattie note nei geni GRN o C9ORF72 per escludere la CBS dovuta a patologia TDP-43;
25. Anamnesi di mutazioni note associate alla malattia nella proteina ribosomiale L3 [gene TDP-43 (TARBP)], nella proteina modificante la cromatina 2B (CHMPB2) o nei geni della proteina contenente valosina (VCP) o in qualsiasi altro gene responsabile della degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) scoperto durante il corso del processo e non associato alla sottostante patologia tau.