Studie bezpečnosti TPI-287 k léčbě CBS a PSP (TPI-287-4RT)

Kritéria pro zařazení:

1. Mezi 50 a 85 lety (včetně);
2. Schopnost ujít 5 kroků s minimální pomocí (stabilizace jedné paže nebo použití hole/chodítka);
3. MRI při screeningu je v souladu s CBS nebo PSP (≤ 4 mikrohemoragie a žádné velké mrtvice nebo závažné onemocnění bílé hmoty);
4. MMSE při screeningu je mezi 14 a 30 (včetně);
5. Léky proti AD schválené FDA jsou někdy předepisovány subjektům CBS a PSP a jsou povoleny, pokud je dávka stabilní po dobu 2 měsíců před screeningem. Jiné léky (kromě těch, které jsou uvedeny v kritériích vyloučení) jsou povoleny, pokud je dávka stabilní po dobu 30 dnů před screeningem;
6. Parkinsonovy léky schválené FDA jsou povoleny, pokud je dávka stabilní po dobu 2 měsíců před screeningem;
7. Má spolehlivého studijního partnera, který souhlasí s tím, že bude doprovázet subjekt na návštěvy, a stráví se subjektem alespoň 5 hodin týdně;
8. Souhlasí se 2 lumbálními punkcemi;
9. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas získaný od subjektu a jeho pečovatele v souladu s místními předpisy IRB;

10. Muži a všichni WCBP souhlasí s tím, že se zdrží sexu nebo použijí adekvátní metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

    Adekvátní antikoncepční metody zahrnují metody s nízkou mírou selhání, tj. méně než 1 % ročně, pokud se používají důsledně a správně, jako je úplná abstinence od pohlavního styku s potenciálně plodným partnerem a některé metody dvojité bariéry (kondom se spermicidem) v ve spojení s užitím nitroděložního tělíska (IUD), bránice se spermicidem, perorální antikoncepce, antikoncepční náplasti nebo vaginálního kroužku, perorální nebo injekční nebo implantované antikoncepce.

    Pro tuto studii bude žena, která byla chirurgicky sterilizována nebo která byla ve stavu amenorey déle než dva roky, považována za ženu, která nemůže otěhotnět;

    Pouze pro PSP

11. Splňuje Národní institut neurologických poruch a mrtvice – Společnost pro progresivní supranukleární obrnu (NINDS-SPSP) pravděpodobná nebo možná kritéria PSP (Litvan et al. 1996a), jak byla upravena pro klinickou studii Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndromes (NNIPPS) ( Bensimon a kol., 2009).

Pouze pro CBS

11. Splňuje konsenzuální kritéria z roku 2013 pro možnou nebo pravděpodobnou kortikobazální degeneraci, subtyp CBS (Armstrong et al. 2013).

Kritéria vyloučení:

1. Splňuje kritéria pracovních skupin National Institute on Aging-Alzheimer's Association pro pravděpodobnou AD (McKhann et al. 2011);
2. Jakýkoli zdravotní stav jiný než CBS nebo PSP, který by mohl odpovídat za kognitivní deficity (např. aktivní záchvatová porucha, mrtvice, vaskulární demence);
3. Výrazná a trvalá odpověď na léčbu levodopou;
4. Anamnéza významného kardiovaskulárního, hematologického, ledvinového nebo jaterního onemocnění (nebo jeho laboratorního průkazu);
5. Anamnéza významné periferní neuropatie;
6. Závažné psychiatrické onemocnění nebo neléčená deprese v anamnéze;
7. Počet neutrofilů <1 500/mm3, krevní destičky <100 000/mm3, sérový kreatinin >1,5 x horní hranice normy (ULN), celkový bilirubin >1,5 x ULN, alaninaminotransferáza (ALT) >3 x ULN, aspartátaminotransferáza (AST) >3 x ULN nebo INR >1,2 při screeningových hodnoceních;
8. Důkaz o jakýchkoli klinicky významných zjištěních při screeningu nebo výchozích hodnoceních, která by podle názoru zkoušejícího představovala bezpečnostní riziko nebo by narušovala vhodnou interpretaci údajů ze studie;
9. Současná nebo nedávná anamnéza (během čtyř týdnů před Screeningem) klinicky významné bakteriální, plísňové nebo mykobakteriální infekce;
10. Současná klinicky významná virová infekce;
11. velký chirurgický zákrok do čtyř týdnů před screeningem;
12. Při screeningu nelze tolerovat vyšetření magnetickou rezonancí;
13. Jakákoli kontraindikace nebo neschopnost tolerovat lumbální punkci při screeningu, včetně použití antikoagulačních léků, jako je warfarin. Denní podávání 81 mg aspirinu bude povoleno, pokud bude dávka stabilní po dobu 30 dnů před screeningem;
14. Subjekty, které podle názoru zkoušejícího nejsou schopny nebo je nepravděpodobné, že by dodržely plán dávkování nebo hodnocení studie;
15. Předchozí expozice inhibitorům mikrotubulů (včetně TPI 287) během 5 let od screeningu. Léčba jinými inhibitory mikrotubulů než TPI 287 během studie nebude povolena;
16. Účast v jiné intervenční klinické studii do 3 měsíců od Screeningu;
17. Léčba jiným hodnoceným lékem do 30 dnů od screeningu. Léčba jinými hodnocenými léky než TPI 287 během studie nebude povolena;
18. Známá přecitlivělost na neaktivní složky ve studovaném léku;
19. Těhotné nebo kojící;
20. Pozitivní těhotenský test při screeningu nebo základní linii (1. den);

21. Rakovina do 5 let od screeningu, s výjimkou nemetastatického karcinomu kůže nebo nemetastatického karcinomu prostaty, u kterého se neočekává, že způsobí významnou morbiditu nebo mortalitu do jednoho roku od výchozího stavu.

    Pouze pro CBS:

22. Anamnéza nebo důkaz při screeningu hladin kortikálního amyloidu na 18F florbetapir PET skenech v souladu se základní AD;
23. Anamnéza hladiny progranulinu v séru nebo plazmě menší než jedna standardní odchylka pod normálním průměrem subjektu pro laboratoř provádějící test;
24. Anamnéza nebo důkaz při screeningu známých mutací souvisejících s onemocněním v genech GRN nebo C9ORF72 k vyloučení CBS kvůli patologii TDP-43;
25. Historie známých mutací souvisejících s onemocněním ribozomálního proteinu L3 [TDP-43 gen (TARBP)], chromatin modifikujícího proteinu 2B (CHMPB2) nebo genů pro protein obsahující valosin (VCP) nebo jakýchkoli jiných genů způsobujících frontotemporální lobární degeneraci (FTLD) objevených během průběhu studie a nejsou spojeny se základní patologií tau.