Исследование безопасности TPI-287 для лечения CBS и PSP (TPI-287-4RT)

Критерии включения:

1. от 50 до 85 лет (включительно);
2. Способен пройти 5 шагов с минимальной помощью (стабилизация одной руки или использование трости/ходунков);
3. МРТ при скрининге соответствует CBS или PSP (≤ 4 микрокровоизлияний и отсутствие крупных инсультов или тяжелых поражений белого вещества);
4. MMSE при скрининге составляет от 14 до 30 (включительно);
5. Одобренные FDA препараты для лечения БА иногда назначают пациентам с синдромом CBS и PSP и разрешены, если доза стабильна в течение 2 месяцев до скрининга. Другие лекарства (кроме тех, которые перечислены в критериях исключения) разрешены, если доза стабильна в течение 30 дней до скрининга;
6. Одобренные FDA лекарства от болезни Паркинсона разрешены, если доза стабильна в течение 2 месяцев до скрининга;
7. Имеет надежного партнера по исследованию, который соглашается сопровождать субъекта во время визитов и проводит с ним не менее 5 часов в неделю;
8. Согласен на 2 люмбальные пункции;
9. Подписанное и датированное письменное информированное согласие, полученное от субъекта и опекуна субъекта в соответствии с местными правилами IRB;

10. Мужчины и все WCBP соглашаются воздерживаться от секса или использовать адекватный метод контрацепции на время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

    К адекватным методам контрацепции относятся методы с низкой частотой неудач, т. е. менее 1% в год, при постоянном и правильном использовании, такие как полное воздержание от полового акта с потенциально фертильным партнером, а также некоторые методы двойного барьера (презерватив со спермицидом) в в сочетании с использованием партнером внутриматочной спирали (ВМС), диафрагмы со спермицидом, оральных контрацептивов, противозачаточных пластырей или вагинального кольца, оральных, инъекционных или имплантированных контрацептивов.

    Для этого исследования женщина, подвергшаяся хирургической стерилизации или находящаяся в состоянии аменореи более двух лет, будет считаться неспособной к деторождению;

    Только для PSP

11. Соответствует вероятным или возможным критериям PSP Национального института неврологических расстройств и инсульта - Общества прогрессирующего надъядерного паралича (NINDS-SPSP) (Litvan et al., 1996a) с изменениями для клинического исследования Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndromes (NNIPPS) ( Бенсимон и др., 2009).

Только для CBS

11. Соответствует согласованным критериям 2013 г. для возможной или вероятной кортико-базальной дегенерации, подтип CBS (Armstrong et al. 2013).

Критерий исключения:

1. Соответствует критериям рабочих групп Национального института старения и ассоциации Альцгеймера для вероятной AD (McKhann et al. 2011);
2. Любое заболевание, кроме CBS или PSP, которое может быть причиной когнитивного дефицита (например, активное судорожное расстройство, инсульт, сосудистая деменция);
3. Заметный и устойчивый ответ на терапию леводопой;
4. Серьезные сердечно-сосудистые, гематологические, почечные или печеночные заболевания в анамнезе (или их лабораторные доказательства);
5. История значительной периферической невропатии;
6. История серьезного психического заболевания или невылеченной депрессии;
7. Количество нейтрофилов <1500/мм3, тромбоцитов <100 000/мм3, креатинин сыворотки >1,5 х верхней границы нормы (ВГН), общий билирубин >1,5 х ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) >3 х ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 x ВГН или МНО >1,2 при скрининговых оценках;
8. Доказательства любых клинически значимых результатов скрининга или исходных оценок, которые, по мнению исследователя, могут представлять риск для безопасности или мешать надлежащей интерпретации данных исследования;
9. Текущая или недавняя история (в течение четырех недель до скрининга) клинически значимой бактериальной, грибковой или микобактериальной инфекции;
10. Текущая клинически значимая вирусная инфекция;
11. Серьезная операция в течение четырех недель до скрининга;
12. Не может терпеть МРТ при скрининге;
13. Любые противопоказания или невозможность переносить люмбальную пункцию при скрининге, включая использование антикоагулянтов, таких как варфарин. Ежедневное введение 81 мг аспирина будет разрешено, если доза стабильна в течение 30 дней до скрининга;
14. Субъекты, которые, по мнению исследователя, не могут или вряд ли будут соблюдать график дозирования или оценки исследования;
15. Предыдущее воздействие ингибиторов микротрубочек (включая TPI 287) в течение 5 лет после скрининга. Лечение ингибиторами микротрубочек, кроме TPI 287, во время исследования не допускается;
16. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 3 месяцев после скрининга;
17. Лечение другим исследуемым препаратом в течение 30 дней после скрининга. Лечение исследуемыми препаратами, кроме TPI 287, во время исследования не допускается;
18. Известная гиперчувствительность к неактивным ингредиентам исследуемого препарата;
19. Беременные или кормящие;
20. Положительный тест на беременность при скрининге или исходном уровне (день 1);

21. Рак в течение 5 лет после скрининга, за исключением неметастатического рака кожи или неметастатического рака предстательной железы, который, как ожидается, не вызовет значительной заболеваемости или смертности в течение одного года после исходного уровня.

    Только для CBS:

22. Анамнез или доказательства при скрининге уровней коркового амилоида на ПЭТ-сканировании с 18F флорбетапиром, согласующиеся с лежащим в основе БА;
23. История уровня програнулина в сыворотке или плазме менее чем на одно стандартное отклонение ниже нормального среднего значения для субъекта для лаборатории, выполняющей анализ;
24. История или доказательства при скрининге известных связанных с заболеванием мутаций в генах GRN или C9ORF72 для исключения CBS из-за патологии TDP-43;
25. История известных связанных с заболеванием мутаций в генах рибосомного белка L3 [ген TDP-43 (TARBP)], хроматин-модифицирующего белка 2B (CHMPB2) или белка, содержащего валозин (VCP), или любых других генов, вызывающих лобно-височную долевую дегенерацию (FTLD), обнаруженных во время ходе исследования и не связаны с лежащей в основе тау-патологией.