Estudo de segurança de TPI-287 para tratar CBS e PSP (TPI-287-4RT)

Critério de inclusão:

1. Entre 50 e 85 anos (inclusive);
2. Capaz de caminhar 5 passos com assistência mínima (estabilização de um braço ou uso de bengala/andador);
3. A ressonância magnética na triagem é consistente com CBS ou PSP (≤ 4 micro-hemorragias e sem grandes derrames ou doença grave da substância branca);
4. MMSE na triagem é entre 14 e 30 (inclusive);
5. Às vezes, os medicamentos para DA aprovados pela FDA são prescritos para indivíduos com SBC e PSP e são permitidos desde que a dose seja estável por 2 meses antes da triagem. Outros medicamentos (exceto aqueles listados nos critérios de exclusão) são permitidos desde que a dose esteja estável por 30 dias antes da Triagem;
6. Os medicamentos para Parkinson aprovados pela FDA são permitidos desde que a dose seja estável por 2 meses antes da triagem;
7. Tem um parceiro de estudo confiável que concorda em acompanhar o sujeito às visitas e passa pelo menos 5 horas por semana com o sujeito;
8. Aceita 2 punções lombares;
9. Consentimento informado por escrito assinado e datado obtido do sujeito e do cuidador do sujeito de acordo com os regulamentos IRB locais;

10. Homens e todos os WCBP concordam em se abster de sexo ou usar um método adequado de contracepção durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

    Métodos contraceptivos adequados incluem aqueles com baixa taxa de falha, ou seja, menos de 1% ao ano, quando usados ​​de forma consistente e correta, como abstinência total de relações sexuais com parceira potencialmente fértil e alguns métodos de barreira dupla (preservativo com espermicida) em em conjunto com o uso pelo parceiro de um dispositivo intrauterino (DIU), diafragma com espermicida, contraceptivos orais, adesivo anticoncepcional ou anel vaginal, contraceptivos orais ou injetáveis ​​ou implantados.

    Para este estudo, uma mulher que foi esterilizada cirurgicamente ou que esteve em estado de amenorréia por mais de dois anos será considerada como não tendo potencial para engravidar;

    Somente para PSP

11. Atende aos critérios de PSP provável ou possível do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame - Sociedade para Paralisia Supranuclear Progressiva (NINDS-SPSP) (Litvan et al. 1996a), conforme modificado para o ensaio clínico Neuroproteção e História Natural em Síndromes de Parkinson Plus (NNIPPS) ( Bensimon et al. 2009).

Apenas para CBS

11. Atende aos critérios de consenso de 2013 para possível ou provável degeneração corticobasal, subtipo CBS (Armstrong et al. 2013).

Critério de exclusão:

1. Atende aos critérios do National Institute on Aging-Alzheimer's Association Workgroups para provável DA (McKhann et al. 2011);
2. Qualquer condição médica que não seja CBS ou PSP que possa ser responsável por déficits cognitivos (por exemplo, distúrbio convulsivo ativo, acidente vascular cerebral, demência vascular);
3. Uma resposta proeminente e sustentada à terapia com levodopa;
4. História de doença cardiovascular, hematológica, renal ou hepática significativa (ou evidência laboratorial disso);
5. História de neuropatia periférica significativa;
6. História de doença psiquiátrica grave ou depressão não tratada;
7. Contagem de neutrófilos <1.500/mm3, plaquetas <100.000/mm3, creatinina sérica >1,5 x limite superior do normal (LSN), bilirrubina total >1,5 x LSN, alanina aminotransferase (ALT) >3 x LSN, aspartato aminotransferase (AST) >3 x LSN, ou INR >1,2 nas avaliações de Triagem;
8. Evidência de quaisquer achados clinicamente significativos na triagem ou avaliações iniciais que, na opinião do investigador, representariam um risco de segurança ou interfeririam na interpretação apropriada dos dados do estudo;
9. História atual ou recente (dentro de quatro semanas antes da triagem) de uma infecção bacteriana, fúngica ou micobacteriana clinicamente significativa;
10. Infecção viral clinicamente significativa atual;
11. Grande cirurgia dentro de quatro semanas antes da triagem;
12. Incapaz de tolerar ressonância magnética na triagem;
13. Qualquer contraindicação ou incapacidade de tolerar a punção lombar na triagem, incluindo o uso de medicamentos anticoagulantes, como a varfarina. A administração diária de 81 mg de aspirina será permitida desde que a dose seja estável por 30 dias antes da triagem;
14. Indivíduos que, na opinião do investigador, são incapazes ou improváveis ​​de cumprir o cronograma de dosagem ou as avaliações do estudo;
15. Exposição anterior a inibidores de microtúbulos (incluindo TPI 287) dentro de 5 anos de triagem. O tratamento com inibidores de microtúbulos que não sejam TPI 287 durante o estudo não será permitido;
16. Participação em outro ensaio clínico intervencionista dentro de 3 meses de Triagem;
17. Tratamento com outro medicamento experimental dentro de 30 dias após a triagem. Não será permitido o tratamento com drogas experimentais que não sejam TPI 287 durante o estudo;
18. Hipersensibilidade conhecida aos ingredientes inativos do medicamento em estudo;
19. Grávida ou lactante;
20. Teste de gravidez positivo na triagem ou linha de base (dia 1);

21. Câncer dentro de 5 anos da triagem, exceto para câncer de pele não metastático ou câncer de próstata não metastático que não cause morbidade ou mortalidade significativa dentro de um ano da linha de base.

    Somente para a CBS:

22. Histórico ou evidência no Rastreamento de níveis de amilóide cortical em 18F florbetapir PET scans consistentes com DA subjacente;
23. Histórico de nível sérico ou plasmático de progranulina inferior a um desvio padrão abaixo da média normal do indivíduo para o laboratório que realiza o ensaio;
24. Histórico ou evidência na Triagem de mutações associadas a doenças conhecidas nos genes GRN ou C9ORF72 para descartar CBS devido à patologia TDP-43;
25. História de mutações associadas a doenças conhecidas na proteína ribossômica L3 [gene TDP-43 (TARBP)], proteína modificadora da cromatina 2B (CHMPB2) ou genes da proteína contendo valosina (VCP) ou qualquer outro gene causador da degeneração lobar frontotemporal (FTLD) descoberto durante o curso do estudo e não associado à patologia tau subjacente.