Selinexor 联合标准放化疗作为局部晚期直肠癌的新辅助治疗
一项研究者发起的 Selinexor 联合标准卡培他滨放化疗作为局部晚期直肠癌新辅助治疗的 I 期试验
局部晚期直肠癌（T3、T4 或淋巴结阳性肿瘤）在手术切除前通常采用基于 5FU/卡培他滨的化放疗进行治疗。 这种治疗仅与 15-20% 的病理学完全反应有关。 Selinexor (KPT-330) 是一种选择性核输出抑制剂 (SINE) XPO1 拮抗剂，已在体内模型中证明了放射增敏作用，并在 I 期试验中表明具有抗结直肠癌的单药活性。 在这里，我们进行了标准放化疗联合 Selinexor 的 I/Ib 期试验。
我们假设与单独使用卡培他滨放射治疗的肿瘤相比，使用这种新组合治疗的肿瘤将表现出更高的反应率。
研究概览
详细说明
美国癌症协会估计，2012 年美国有 40,290 例直肠癌新病例。 在 1980 年代，标准治疗是单纯手术切除，不幸的是，这与淋巴结阳性或 T3-4 疾病的局部复发率高 (30%) 相关。 随机研究证明了增加术后和随后的术前化放疗的疗效。 术前放疗，无论是单独使用还是伴随化疗，都可以减少局部复发，增加无病生存率和总生存率，并提高括约肌保留率。
在美国和以色列，对于淋巴结阳性或 T4 疾病的 T3 患者，目前的护理标准是术前化放疗。 放射剂量为 45-55 Gy，持续 5-6 周。 传统上采用的化学疗法是输注 5-氟尿嘧啶 (5FU)。 近年来，这已被口服 5FU 衍生物卡培他滨所取代[15]。 一些欧洲中心支持 5 天 25Gy 的高强度短程术前放疗。 由于后勤原因（手术需要在放疗完成后立即严格安排）和对长期副作用的担忧，这种方案在以色列（或美国）很少使用。
病理完全反应是指手术时在手术标本中未发现癌组织。 病理完全反应表明肿瘤的敏感性和术前化疗方案的有效性。 病理完全反应与局部复发、远端复发和总生存率方面的良好预后相关。 标准的术前化放疗与 15-20% 的病理学完全反应相关。 对于接受标准化放疗的局部晚期疾病患者，预计 5 年局部复发率为 6%，5 年生存率为 68%。
因此，这项开放标签研究旨在检查放化疗与 SINE XPO1 拮抗剂 Selinexor 的组合，该药物正在实体瘤和血液系统恶性肿瘤的 1 期研究中进行评估，并且已显示出对经过大量预处理的 CRC 患者的单药活性。 该项目的长期目标是为直肠癌患者建立一种新的治疗方法，以提高他们的治愈率并延长他们的总体生存期。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Ramat Gan、以色列、52621
- 招聘中
- Sheba medical center
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接触：
- Yaacov R Lawrence, MBBS MA MRCP
- 电话号码：97235304410
- 邮箱：Yaacov.Lawrence@sheba.health.gov.il
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接触：
- Aliza Ackerstein
- 电话号码：035308402
- 邮箱：aliza.ackerstein@sheba.health.gov.il
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首席研究员：
- Yaacov R Lawrence, MBBS MA MRCP
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 根据 Sheba 医疗中心指南签署知情同意书。
- 年龄≥18岁。 局部晚期非转移性直肠癌患者，根据 AJCC 第 7 版定义为最低 T3 或 N1，（即 T3N0 或 T1N1 有资格注册，但 T2N0 没有）。
- 经组织学确诊为直肠腺癌。
- ECOG 表现状态 0-1
- 血液学功能：白细胞总数>2,000/mm3；中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,000/mm3；血小板计数 >= 150,000/mm3 - 1,000,000/mm3
- 进入研究前 14 天内肝功能良好：总胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 2 倍（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须 <3 倍 ULN）； AST 和 ALT（天冬氨酸和丙氨酸转氨酶）均 < ULN 的 2.5 倍。
- 进入研究前 14 天内肾功能良好，定义为肌酐 <=1.5* 正常上限和/或估计肌酐清除率≥30 mL/min，使用 Cockcroft 和 Gault（140 岁）的公式计算 • 质量（ kg)/(72 • 肌酐 mg/dL)；如果是女性，则乘以 0.85。
- 有生育能力的女性患者必须同意使用双重避孕方法并且筛查时血清妊娠试验为阴性，男性患者如果与有生育能力的女性发生性行为则必须使用有效的屏障避孕方法。 可接受的避孕方法是带避孕泡沫的避孕套、口服、植入或注射避孕药、避孕贴片、宫内节育器、带杀精剂凝胶的隔膜，或通过手术绝育或绝经后的性伴侣。 对于男性和女性患者，必须在整个研究期间和最后一次给药后三个月内使用有效的避孕方法。
- 愿意在开始治疗前接受活组织检查以获得新鲜冷冻组织。
排除标准：
- 在进入研究前 ≤ 2 周接受过放疗、化疗或免疫治疗，或任何其他抗癌治疗。 在进入研究前 3 周内接受过研究性抗癌研究的患者被排除在外。
- 进入研究前 5 年内诊断出恶性肿瘤（但允许非黑素性皮肤癌、宫颈原位癌）。
- 以前对骨盆进行过放射治疗（可以接受对骨盆区域皮肤的浅表放射）。
- 以前的直肠癌“低位前切除术”或“腹会阴切除术”。
- 进入研究前 4 周内进行过大手术；
心血管功能不稳定：
- 症状性缺血，或
- 不受控制的临床显着传导异常（即：排除抗心律失常药引起的室性心动过速，但不排除 1 度房室传导阻滞或无症状的 LAFB/RBBB），或
- NYHA 等级≥3 的充血性心力衰竭 (CHF)
- 3个月内心肌梗死（MI）；
- 首次给药前一周内需要肠外抗生素、抗病毒药或抗真菌药的不受控制的感染；研究允许感染受控或预防性使用抗生素的患者；
- 已知为 HIV 血清阳性；
- 已知的活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染；或已知 HCV RNA 或 HBsAg（HBV 表面抗原）呈阳性；
- 任何会严重干扰口服药物吸收的潜在疾病。
- 可能干扰治疗的严重精神或医疗状况；
- 上个月有凝血问题和活动性出血（消化性溃疡、鼻出血、自发性出血）的患者——但是直肠癌本身的出血不是排除标准。
- 怀孕或哺乳期患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗臂
标准剂量盆腔放疗、标准剂量卡培他滨、剂量递增的 Selinexor 治疗
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使用标准适形或 IMRT 技术对骨盆进行放射治疗。 50.4-55戈瑞
其他名称：
825 mg/m2 每天两次，每周 5 天（最大剂量 2000mg 每天两次），仅在放疗期间
其他名称：
根据方案中描述的剂量递增时间表，每周两次给予 Selinexor 口服药物。
Selinexor 将从放疗开始之日开始，直至第 6 周结束。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生不良事件的患者人数
大体时间：六个星期
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我们将跟踪不良事件以确定干预的安全性和耐受性。
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六个星期
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肿瘤在切除时表现出病理完全反应的患者人数
大体时间：16周
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为了评估干预的有效性，我们将计算肿瘤在最终切除时表现出病理完全反应的患者数量
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16周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Yaacov R Lawrence, MBBS MA MRCP、Sheba medical center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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