Selinexor v kombinaci se standardní chemoradiací jako neoadjuvantní léčba u lokálně pokročilého karcinomu rekta

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas v souladu s pokyny Sheba Medical Center.
2. Věk ≥18 let. Pacienti s lokálně pokročilým nemetastatickým karcinomem rekta, definovaným jako minimální T3 nebo N1 podle AJCC 7. vydání (tj. T3N0 nebo T1N1 by byly způsobilé pro zápis, ale ne T2N0).
3. Histologicky potvrzená diagnóza rektálního adenokarcinomu.
4. Stav výkonu ECOG 0-1
5. Hematologická funkce: celkový počet bílých krvinek > 2 000/mm3; absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm3; počet krevních destiček >= 150 000/mm3 - 1 000 000/mm3
6. Adekvátní jaterní funkce během 14 dnů před vstupem do studie: celkový bilirubin <2násobek horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin <3násobek ULN); jak AST, tak ALT (aspartát a alaninaminotransferázy) <2,5krát ULN.
7. Přiměřená funkce ledvin během 14 dnů před vstupem do studie, definovaná jako kreatinin <=1,5*horní normální limit a/nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥30 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockcrofta a Gaulta (140-věk) • Hmotnost ( kg)/(72 • kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy.
8. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce a mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a pacienti mužského pohlaví musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku. Přijatelné metody antikoncepce jsou kondomy s antikoncepční pěnou, orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce, antikoncepční náplast, nitroděložní tělísko, bránice se spermicidním gelem nebo sexuální partner, který je chirurgicky sterilizován nebo po menopauze. U mužů i žen musí být během studie a po dobu tří měsíců po poslední dávce používány účinné metody antikoncepce.
9. Ochota podstoupit biopsii před zahájením léčby za účelem získání čerstvě zmrazené tkáně.

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupili ozařování, chemoterapii nebo imunoterapii nebo jakoukoli jinou protirakovinnou terapii ≤ 2 týdny před vstupem do studie. Pacienti, kteří absolvovali výzkumnou protirakovinnou studii během 3 týdnů před vstupem do studie, jsou vyloučeni.
2. Malignita diagnostikovaná během 5 let před vstupem do studie (avšak nemelanotické rakoviny kůže, in situ karcinomy děložního čípku jsou povoleny).
3. Předchozí radiační terapie pánve (povrchové ozařování kůže v oblasti pánve je přijatelné).
4. Předchozí „nízká přední resekce“ nebo „abdominoperineální resekce“ pro karcinom rekta.
5. Velký chirurgický zákrok do čtyř týdnů před vstupem do studie;

6. Nestabilní kardiovaskulární funkce:

   1. symptomatická ischemie, popř
   2. nekontrolované klinicky významné abnormality vedení (tj.: ventrikulární tachykardie na antiarytmikách jsou vyloučeny, zatímco AV blokáda 1. stupně nebo asymptomatické LAFB/RBBB vyloučeny nebudou), nebo
   3. městnavé srdeční selhání (CHF) třídy NYHA ≥3
   4. infarkt myokardu (IM) do 3 měsíců;
7. Nekontrolovaná infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během jednoho týdne před první dávkou; ve studii jsou povoleni pacienti s kontrolovanou infekcí nebo profylaktická antibiotika;
8. Je známo, že je HIV séropozitivní;
9. Známá aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na HCV RNA nebo HBsAg (povrchový antigen HBV);
10. Jakýkoli základní stav, který by významně narušoval absorpci perorálního léku.
11. Závažné psychiatrické nebo zdravotní stavy, které by mohly narušovat léčbu;
12. Pacienti s problémy s koagulací a aktivním krvácením v posledním měsíci (peptický vřed, epistaxe, spontánní krvácení) – krvácení z karcinomu rekta samotné však není vylučovacím kritériem.
13. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.