Selinexor kombiniert mit Standard-Radiochemotherapie als neoadjuvante Behandlung bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien des Sheba Medical Center.
2. Alter ≥18 Jahre. Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Rektumkarzinom, definiert als mindestens T3 oder N1 gemäß AJCC 7. Auflage (d. h. T3N0 oder T1N1 wären zur Einschreibung berechtigt, nicht jedoch T2N0.
3. Histologisch bestätigte Diagnose eines rektalen Adenokarzinoms.
4. ECOG-Leistungsstatus 0-1
5. Hämatologische Funktion: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen > 2.000/mm3; absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm3; Thrombozytenzahl >= 150.000/mm3 – 1.000.000/mm3
6. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn: Gesamtbilirubin <2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von <3-fach ULN haben müssen); sowohl AST als auch ALT (Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen) <2,5-fache ULN.
7. Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn, definiert als Kreatinin <= 1,5*oberer Normalwert und/oder geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault (140-Alter) • Masse ( kg)/(72 • Kreatinin mg/dL); Bei Frauen mit 0,85 multiplizieren.
8. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung zweier Verhütungsmethoden zustimmen und beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen. Männliche Patienten müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Akzeptable Verhütungsmethoden sind Kondome mit Verhütungsschaum, orale, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel, Verhütungspflaster, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizidgel oder ein chirurgisch sterilisierter oder postmenopausaler Sexualpartner. Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten müssen während der gesamten Studie und drei Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden.
9. Bereit, sich vor Beginn der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen, um frisch gefrorenes Gewebe zu erhalten.

Ausschlusskriterien:

1. ≤2 Wochen vor Studienbeginn Bestrahlung, Chemotherapie oder Immuntherapie oder eine andere Krebstherapie erhalten haben. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn eine Prüfstudie zur Krebsbekämpfung erhalten haben, sind ausgeschlossen.
2. Malignität, die innerhalb der 5 Jahre vor Studienbeginn diagnostiziert wurde (jedoch sind nicht-melanotische Hautkrebsarten und In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses zulässig).
3. Vorherige Strahlentherapie des Beckens (oberflächliche Bestrahlung der Haut im Beckenbereich ist akzeptabel).
4. Vorherige „niedrige anteriore Resektion“ oder „abdominoperineale Resektion“ bei Rektumkarzinom.
5. Größere Operation innerhalb von vier Wochen vor Studienbeginn;

6. Instabile Herz-Kreislauf-Funktion:

   1. symptomatische Ischämie oder
   2. unkontrollierte klinisch signifikante Reizleitungsstörungen (d. h. ventrikuläre Tachykardie unter Antiarrhythmika sind ausgeschlossen, wohingegen AV-Block 1. Grades oder asymptomatischer LAFB/RBBB nicht ausgeschlossen sind), oder
   3. Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klasse ≥3
   4. Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten;
7. Unkontrollierte Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis erfordert; Patienten mit kontrollierter Infektion oder prophylaktischen Antibiotika sind in der Studie zugelassen;
8. Bekanntermaßen HIV-seropositiv;
9. Bekannte aktive Hepatitis A-, B- oder C-Infektion; oder bekanntermaßen positiv auf HCV-RNA oder HBsAg (HBV-Oberflächenantigen);
10. Jede Grunderkrankung, die die Aufnahme eines oralen Medikaments erheblich beeinträchtigen würde.
11. Schwerwiegende psychiatrische oder medizinische Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten;
12. Patienten mit Gerinnungsproblemen und aktiven Blutungen im letzten Monat (Magengeschwür, Epistaxis, spontane Blutungen) – Blutungen aufgrund des Rektumkarzinoms selbst sind jedoch kein Ausschlusskriterium.
13. Patienten, die schwanger sind oder stillen.