Selinexor associé à une chimioradiothérapie standard comme traitement néoadjuvant du cancer rectal localement avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit conformément aux directives du Sheba Medical Center.
2. Âge ≥18 ans. Patients atteints d'un cancer du rectum non métastatique localement avancé, défini comme T3 ou N1 minimum selon la 7e édition de l'AJCC (c.-à-d. T3N0 ou T1N1 seraient éligibles à l'inscription, mais pas T2N0).
3. Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome rectal.
4. Statut de performance ECOG 0-1
5. Fonction hématologique : nombre total de globules blancs > 2 000/mm3 ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3 ; numération plaquettaire >= 150 000/mm3 - 1 000 000/mm3
6. Fonction hépatique adéquate dans les 14 jours précédant l'entrée dans l'étude : bilirubine totale <2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale <3 fois la LSN) ; AST et ALT (aspartate et alanine aminotransférases) < 2,5 fois la LSN.
7. Fonction rénale adéquate dans les 14 jours précédant l'entrée dans l'étude, définie comme une créatinine < = 1,5 * limite supérieure normale et/ou une clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault (140 ans) • Masse ( kg)/(72 • créatinine mg/dL); multiplier par 0,85 si femme.
8. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception et avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection, et les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer. Les méthodes de contraception acceptables sont les préservatifs avec mousse contraceptive, les contraceptifs oraux, implantables ou injectables, le patch contraceptif, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec gel spermicide ou un partenaire sexuel stérilisé chirurgicalement ou post-ménopausique. Pour les patients masculins et féminins, des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant les trois mois suivant la dernière dose.
9. Disposé à subir une biopsie avant de commencer le traitement pour obtenir des tissus fraîchement congelés.

Critère d'exclusion:

1. A reçu une radiothérapie, une chimiothérapie ou une immunothérapie, ou tout autre traitement anticancéreux ≤ 2 semaines avant l'entrée à l'étude. Les patients qui ont reçu une étude anticancéreuse expérimentale dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude sont exclus.
2. Malignité diagnostiquée dans les 5 ans précédant l'entrée à l'étude (toutefois, les cancers de la peau non mélaniques, les carcinomes in situ du col de l'utérus sont autorisés).
3. Radiothérapie antérieure du bassin (une radiothérapie superficielle de la peau dans la région pelvienne est acceptable).
4. 'Résection antérieure basse' ou 'résection abdomino-périnéale' antérieure pour cancer rectal.
5. Chirurgie majeure dans les quatre semaines précédant l'entrée à l'étude ;

6. Fonction cardiovasculaire instable :

   1. ischémie symptomatique, ou
   2. anomalies de conduction cliniquement significatives non contrôlées (c'est-à-dire : la tachycardie ventriculaire sous antiarythmique est exclue, alors que le bloc AV du 1er degré ou le LAFB/RBBB asymptomatique ne seront pas exclus), ou
   3. insuffisance cardiaque congestive (CHF) de classe NYHA ≥3
   4. infarctus du myocarde (IM) dans les 3 mois ;
7. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans la semaine précédant la première dose ; les patients avec une infection contrôlée ou sous antibiotiques prophylactiques sont autorisés dans l'étude ;
8. Connu pour être séropositif au VIH ;
9. Infection active connue par l'hépatite A, B ou C ; ou connu pour être positif pour l'ARN du VHC ou l'AgHBs (antigène de surface du VHB) ;
10. Toute condition sous-jacente qui interférerait de manière significative avec l'absorption d'un médicament oral.
11. Affections psychiatriques ou médicales graves pouvant interférer avec le traitement ;
12. Patients ayant un problème de coagulation et des saignements actifs au cours du dernier mois (ulcère gastro-duodénal, épistaxis, saignements spontanés) - cependant, le saignement du cancer du rectum lui-même n'est pas un critère d'exclusion.
13. Patientes enceintes ou allaitantes.