Selinexor combinato con chemioradioterapia standard come trattamento neoadiuvante nel cancro del retto localmente avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto secondo le linee guida dello Sheba Medical Center.
2. Età ≥18 anni. Pazienti con carcinoma del retto non metastatico localmente avanzato, definito come minimo T3 o N1 per AJCC 7a edizione (es. T3N0 o T1N1 sarebbero idonei per l'iscrizione, ma non T2N0).
3. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma rettale.
4. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
5. Funzione ematologica: conta leucocitaria totale > 2.000/mm3; conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm3; conta piastrinica >= 150.000/mm3 - 1.000.000/mm3
6. Adeguata funzionalità epatica entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio: bilirubina totale <2 volte il limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale <3 volte ULN); sia AST che ALT (aspartato e alanina aminotransferasi) <2,5 volte ULN.
7. Adeguata funzionalità renale nei 14 giorni precedenti l'ingresso nello studio, definita come creatinina <=1,5*limite normale superiore e/o clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault (140-Età) • Massa ( kg)/(72 • creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina.
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi e presentare un test di gravidanza su siero negativo allo screening, mentre i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace se sessualmente attivi con una donna in età fertile. Metodi contraccettivi accettabili sono preservativi con schiuma contraccettiva, contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o un partner sessuale sterilizzato chirurgicamente o in post-menopausa. Sia per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per tre mesi dopo l'ultima dose.
9. Disponibilità a sottoporsi a biopsia prima di iniziare il trattamento per ottenere tessuto fresco congelato.

Criteri di esclusione:

1. - Ha ricevuto radiazioni, chemioterapia o immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale ≤2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto uno studio sperimentale antitumorale entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio.
2. Malignità diagnosticata entro i 5 anni precedenti l'ingresso nello studio (tuttavia sono ammessi tumori della pelle non melanotici, carcinomi in situ della cervice).
3. Pregressa radioterapia al bacino (è accettabile la radiazione superficiale sulla pelle nell'area pelvica).
4. Precedente "resezione anteriore bassa" o "resezione addominoperineale" per cancro del retto.
5. Chirurgia maggiore entro quattro settimane prima dell'ingresso nello studio;

6. Funzione cardiovascolare instabile:

   1. ischemia sintomatica, o
   2. anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (es: tachicardia ventricolare con antiaritmici sono escluse, mentre blocco AV di 1° grado o LAFB/RBBB asintomatici non saranno esclusi), o
   3. insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA ≥3
   4. infarto del miocardio (IM) entro 3 mesi;
7. Infezione incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro una settimana prima della prima dose; i pazienti con infezione controllata o in profilassi antibiotica sono ammessi nello studio;
8. Noto per essere sieropositivo all'HIV;
9. Infezione attiva nota da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per HCV RNA o HBsAg (antigene di superficie dell'HBV);
10. Qualsiasi condizione sottostante che interferirebbe in modo significativo con l'assorbimento di un farmaco orale.
11. Gravi condizioni psichiatriche o mediche che potrebbero interferire con il trattamento;
12. Pazienti con problemi di coagulazione e sanguinamento attivo nell'ultimo mese (ulcera peptica, epistassi, sanguinamento spontaneo) - tuttavia il sanguinamento dal cancro del retto in sé non è un criterio di esclusione.
13. Pazienti in gravidanza o in allattamento.