TORC1/2 抑制剂 MLN0128 和贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤或晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 患者必须经组织学/细胞学证实诊断为复发性胶质母细胞瘤或晚期实体瘤，其中贝伐珠单抗已显示对特定疾病人群有益，并且标准或治疗措施不存在或不再有效
• 非 GBM 肿瘤通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 和 GBM 神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准评估的可测量或可评估疾病

• 对于第 1 阶段（所有患者）和剂量扩展（第 2 阶段）子宫内膜癌和卵巢癌队列，允许参与者接受不受限制的既往治疗；对于第 2 阶段 GBM 参与者，允许不超过 2 次复发；对于这些患者，复发定义为初始治疗后的进展（即 放疗 +/- 化疗（如果用作初始治疗）或后续治疗；因此，目的是进入第 2 阶段的 GBM 患者之前接受过不超过 3 次治疗（初始治疗和 2 次复发治疗）；如果患者因复发疾病进行了手术切除并且长达 12 周未进行抗癌治疗，并且患者进行了另一次手术切除，这被认为构成 1 次复发

  • 注意：对于先前接受过低级别胶质瘤治疗的参与者，胶质母细胞瘤的手术诊断将被视为首次复发；因此，这些参与者之前可能接受过 3 种以上的治疗

• 患者必须已从先前治疗的临床显着毒性中恢复至等级 =< 1 或治疗前基线；在研究治疗的第 1 天之前，之前的治疗需要以下间隔：

  • 复发性 GBM 放疗完成后 12 周，除非有复发的手术诊断或先前未放疗的新病灶
  • 亚硝基脲化疗后 6 周
  • 非亚硝基脲化疗后 3 周
  • 研究药物（未经食品和药物管理局 [FDA] 批准）4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）
  • 使用 FDA 批准的非细胞毒性药物（例如厄洛替尼、羟氯喹等）后 2 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/uL
• 血小板 >= 100,000/uL
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 总胆红素 < 1.5 x 机构正常上限，直接胆红素在正常范围内，吉尔伯特病患者除外
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限（=< 5 x 正常上限 [ULN]如果存在肝转移）
• 肌酐 < 1.5 x 正常机构限制或肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者，基于 Cockroft-Gault 估计或基于尿液收集（12 或 24 小时）
• 代谢：空腹血糖 (=< 130 mg/dL) 和空腹甘油三酯 =< 300 mg/dL
• 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与持续时间和完成 MLN 0128 或贝伐珠单抗给药后 6 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 MLN0128 或贝伐珠单抗给药完成后 6 个月内使用充分的避孕措施
• 除了已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，患者必须没有并发恶性肿瘤；既往患有恶性肿瘤的患者必须在注册前三年以上无病
• 实体瘤患者在注册前必须停用皮质类固醇；如果 GBM 患者正在接受皮质类固醇，患者必须在基线磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 之前至少 5 天服用稳定或递减剂量的皮质类固醇；如果在筛选 MRI 或 CT 日期和治疗开始之间添加类固醇或类固醇剂量增加，则需要新的基线 MRI 或 CT
• 患者必须能够吞服整个胶囊
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 对于第 2 阶段 GBM 参与者，必须提供一块石蜡包埋组织或 30 张标准 4-5 um 厚度的未染色载玻片，这些载玻片来自任何先前的手术，以证明 GBM 病理学
• 2 期子宫内膜癌和卵巢癌患者必须至少有一个病灶适合活检；该决定将由介入放射学小组成员或外科副研究员和副研究员做出；对于第 1 阶段的患者，此要求不是必需的
• 2 期实体瘤患者必须诊断为乳头状浆液性、子宫内膜样或透明细胞子宫内膜癌，或高级别浆液性、透明细胞、子宫内膜样或粘液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

排除标准：

• 任何其他研究药物的同时给药
• 归因于与 MLN0128 或贝伐珠单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 对于所有第 2 阶段参与者，之前未使用 mTOR、PI3 激酶或 Akt 抑制剂进行治疗；仅在第 1 阶段允许使用 mTOR、PI3 激酶或 Akt 抑制剂的先前治疗
• 对于 2 期 GBM 参与者，之前未使用贝伐珠单抗/血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂进行治疗；所有参与者以及第 2 阶段子宫内膜癌和卵巢癌参与者都可以在第 1 阶段接受贝伐珠单抗/VEGFR 抑制剂的既往治疗
• 1 期实体瘤和 2 期子宫内膜癌和卵巢癌参与者，已知有症状和/或生长的中枢神经系统 (CNS) 转移性病变；以前因这些病症接受过治疗但在没有皮质类固醇治疗的情况下没有症状的患者可以入组；脑转移必须稳定 1 个月，并通过影像学验证（筛选时完成的脑部 MRI 显示目前没有进行性脑转移的证据）；没有中枢神经系统转移病史的无症状患者不强制进行中枢神经系统影像学检查
• 同时使用酶诱导抗癫痫药 (EIAED)；患者可能正在服用非酶诱导抗癫痫药物或未服用任何抗癫痫药物；先前接受过 EIAED 治疗的患者如果在首次服用 MLN0128 之前已经停止使用 EIAED 10 天或更长时间，则可以入组
• 服用强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 和细胞色素 P450、家族 2、亚家族 C、多肽 19 (CYP2C19) 抑制剂和/或诱导剂的受试者应谨慎考虑；应考虑不太可能影响 MLN0128 代谢的替代疗法（如果可行）；如果受试者需要使用一种或多种强效 CYP3A4 和 CYP2C19 抑制剂和/或诱导剂进行治疗，则应咨询主要研究者
• 同时使用草药补充剂和其他非传统药物；所有草药补充剂和其他非传统药物必须在注册前停止
• 同时使用低分子肝素 (LMWH) 以外的抗凝剂（华法林等）；必须在登记前停止服药；如果患者最近使用过 LMWH 以外的抗凝剂，则患者的国际标准化比值 (INR) 必须 =< 2
• 任何显着颅内出血的证据，由治疗研究者确定，在注册后 6 周内或在筛选/基线 MRI 之前的最近 MRI 上看到
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况，不符合资格
• 在 MLN0128 开始前 6 个月内有以下任何一项的历史：
• 左心室射血分数 (LVEF) =< 55%，由多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定
• 心力衰竭 >= 纽约心脏协会 (NYHA) 3 级
• 2 个或更多导联中显着的 ST 段压低 >= 1.5 mm 和/或 >= 2 个导联中的 T 波倒置
• 完全性左束支传导阻滞
• 右束支阻滞+左前半阻滞（双分支阻滞）
• 先天性长 QT 综合征
• 通过 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) > 450 毫秒筛查心电图 (ECG)
• 正性肌力支持的要求（不包括地高辛）
• 有临床意义的室性或房性快速性心律失常或心脏骤停的病史或存在
• 有临床意义的静息心动过缓
• 存在不稳定心房颤动（心室反应 > 100 次/分钟）
• 如果不符合其他心脏排除标准，则允许患有稳定性心房颤动的患者参加研究
• 需要植入式心脏除颤器的心律失常病史
• 心绞痛 =< 开始用药前 12 个月
• 急性心肌梗死 =< 开始用药前 12 个月
• 任何瓣膜疾病不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级
• 缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术
• 放置起搏器以控制节律
• 肺栓塞
• 缺血性脑血管事件，包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 和动脉血运重建手术
• 可能显着改变口服 MLN0128 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、需要营养支持的小肠切除术）
• 使用造血集落刺激生长因子（例如 非格司亭 [G-CSF]、沙格司亭 [GMCSF]、拉莫司亭 [M-CSF]) =< 开始研究药物前 2 周；允许使用促红细胞生成素、达贝泊汀和促红细胞生成素生物仿制药，只要它们在研究登记前至少 2 周开始使用
• 孕妇或哺乳期妇女；如果母亲接受 MLN0128 治疗，则应停止母乳喂养
• 接受抗逆转录病毒联合治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格；如果 HIV 阳性患者具有足够的分化簇 (CD4) 计数（CD4 高于机构正常值的下限）并且正在使用不是强细胞色素 (CYP) 抑制剂的新型药物进行抗逆转录病毒治疗，他们将有资格
• 不受控制的高血压（即收缩压 >= 160 mmHg，舒张压 >= 90 mmHg）
• 肺动脉高压
• 不受控制的哮喘或通过 ABG（动脉血气）分析或室内空气脉搏血氧饱和度氧 (O2) 饱和度 < 90%
• 糖尿病控制不佳的参与者（定义为糖化血红蛋白 [HbA1c] > 7%）；如果满足所有其他纳入/排除标准，则允许具有因皮质类固醇给药引起的短暂葡萄糖不耐受病史的受试者参加本研究
• 应通过尿液分析筛查尿蛋白；如果蛋白质为 2+ 或更高，则应获得 24 小时尿蛋白，并且该水平应 < 1000 mg 用于患者登记
• 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折
• 第 1 天前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史

• 侵入性程序定义如下：

  • 第 1 天治疗前 28 天内进行过重大手术、开放式活检或重大外伤
  • 预计在研究过程中需要进行重大外科手术
  • 第 1 天治疗前 7 天内的核心活检
• 严重的血管疾病（例如 需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）在第 1 天之前的 6 个月内
• 出血素质或凝血病的证据
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏的患者