Inhibidor de TORC1/2 MLN0128 y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente o tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico/citológico confirmado de glioblastoma recurrente o un tumor sólido avanzado en el que bevacizumab haya demostrado beneficio en una población de enfermedades específicas y para el cual no existen medidas estándar o curativas o ya no son efectivas.
• Enfermedad medible o evaluable según la evaluación de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 para tumores que no son GBM y los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) para GBM

• Para las cohortes de cáncer de endometrio y de ovario en etapa 1 (todas las pacientes) y expansión de dosis (etapa 2), las participantes pueden seguir una terapia previa ilimitada; para los participantes de la etapa 2 de GBM, no se permiten más de 2 recaídas previas; para estos pacientes, la recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación +/- quimioterapia si se usó como terapia inicial) o una terapia posterior; por lo tanto, la intención es que los pacientes con GBM que se inscriban en la etapa 2 no hayan tenido más de 3 terapias previas (inicial y tratamiento para 2 recaídas); si el paciente tuvo una resección quirúrgica por enfermedad recidivante y no se instituyó una terapia contra el cáncer por hasta 12 semanas, y el paciente se somete a otra resección quirúrgica, esto se considera que constituye 1 recaída

  • NOTA: para los participantes que recibieron terapia previa para un glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de glioblastoma se considerará como la primera recaída; por lo tanto, estos participantes pueden haber tenido más de 3 terapias previas

• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad clínicamente significativa de la terapia anterior hasta el grado = < 1 o la línea de base previa al tratamiento; se requieren los siguientes intervalos de tratamientos previos antes del día 1 de la terapia del estudio:

  • 12 semanas desde la finalización de la radiación para GBM recurrente, a menos que haya un diagnóstico quirúrgico de recurrencia o una nueva lesión que no haya sido irradiada previamente
  • 6 semanas de una quimioterapia con nitrosourea
  • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
  • 4 semanas de un agente en investigación (no aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos [FDA]) (o 5 vidas medias, lo que sea más corto)
  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., erlotinib, hidroxicloroquina, etc.) (o 5 vidas medias, lo que sea más corto)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad con bilirrubina directa dentro de los límites normales excepto para participantes con enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad (=< 5 x límite superior de la normalidad [LSN] si hay metástasis hepáticas)
• Creatinina < 1,5 x límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con un nivel de creatinina por encima del normal institucional según la estimación de Cockroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas)
• Metabólicas: glucosa sérica en ayunas (=< 130 mg/dL) y triglicéridos en ayunas =< 300 mg/dL
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar MLN 0128 o la administración de bevacizumab; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de MLN0128 o bevacizumab
• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente; los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante >= tres años antes del registro
• Los pacientes con tumores sólidos deben estar sin corticosteroides antes del registro; si el paciente con GBM está recibiendo corticosteroides, el paciente debe estar en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 5 días antes de la resonancia magnética nuclear (RMN) o la tomografía computarizada (TC) basales; si se agregan esteroides o se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de la resonancia magnética o tomografía computarizada de detección y el inicio del tratamiento, se requiere una nueva resonancia magnética o tomografía computarizada de referencia
• Los pacientes deben poder tragar cápsulas enteras.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Para los participantes en la etapa 2 de GBM, debe estar disponible para su envío un bloque de tejido incrustado en parafina o 30 portaobjetos sin teñir con un grosor estándar de 4-5 um de cualquier cirugía anterior que demuestre patología de GBM.
• Las pacientes con cáncer de endometrio y de ovario en estadio 2 deben tener al menos una lesión susceptible de biopsia; esta determinación la tomarán un miembro del equipo de radiología intervencionista o un investigador asociado quirúrgico y un investigador asociado; este requisito no es necesario para pacientes en etapa 1
• Las pacientes con tumores sólidos en estadio 2 deben tener un diagnóstico de carcinoma endometrial papilar seroso, endometrioide o de células claras o carcinoma seroso de alto grado, de células claras, endometrioide o mucinoso de ovario, de Falopio o peritoneal primario.

Criterio de exclusión:

• Administración concurrente de cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN0128 o bevacizumab
• Para todos los participantes en etapa 2, sin tratamiento previo con inhibidores de mTOR, PI3 quinasa o Akt; tratamiento previo con mTOR, PI3 quinasa o inhibidores de Akt permitidos solo en la etapa 1
• Para los participantes de GBM en etapa 2, ningún tratamiento previo con bevacizumab/inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR); se permite el tratamiento previo con bevacizumab/inhibidores de VEGFR en el estadio 1 para todos los participantes, así como para los participantes con cáncer de endometrio y de ovario en estadio 2
• Participantes con tumor sólido en estadio 1 y cáncer de endometrio y de ovario en estadio 2 con lesiones metastásicas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) que son sintomáticas o en crecimiento; los pacientes previamente tratados por estas afecciones que son asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides pueden inscribirse; la metástasis cerebral debe permanecer estable durante 1 mes con verificación mediante imágenes (resonancia magnética cerebral completada en la selección que no demuestre evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas); Las imágenes del SNC no serán obligatorias para pacientes asintomáticos sin antecedentes de metástasis del SNC
• Uso concurrente de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED); los pacientes pueden estar tomando medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas o no estar tomando ningún medicamento antiepiléptico; los pacientes tratados previamente con EIAED pueden inscribirse si han estado sin EIAED durante 10 días o más antes de la primera dosis de MLN0128
• Los sujetos que toman inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) y del citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19 (CYP2C19) deben considerarse con precaución; se deben considerar tratamientos alternativos que tengan menos probabilidades de afectar el metabolismo de MLN0128, si están disponibles; si un sujeto requiere tratamiento con uno o más de los inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4 y CYP2C19, se debe consultar al investigador principal
• Uso concurrente de suplementos herbales y otros medicamentos no tradicionales; todos los suplementos a base de hierbas y otros medicamentos no tradicionales deben suspenderse antes del momento del registro
• Uso concomitante de anticoagulantes (warfarina, etc.) que no sean heparina de bajo peso molecular (HBPM); la medicación debe suspenderse antes de la hora de registro; si el paciente ha recibido recientemente anticoagulantes que no sean HBPM, el paciente debe tener un índice normalizado internacional (INR) = < 2
• Evidencia de cualquier hemorragia intracraneal significativa, según lo determine el investigador tratante, dentro de las 6 semanas posteriores al registro o como se vio en la resonancia magnética más reciente antes de la detección/resonancia magnética inicial
• No son elegibles las enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Historial de cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio de MLN0128:
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) = < 55 % según lo determinado por escaneo de adquisición de puerta múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• Insuficiencia cardíaca ≥ grado 3 de la New York Heart Association (NYHA)
• Descenso significativo del ST >= 1,5 mm en 2 o más derivaciones y/o inversión de la onda T en >= 2 derivaciones
• Bloqueo completo de rama izquierda
• Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
• Síndrome de QT largo congénito
• Intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección
• Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina)
• Historia o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas, o paro cardíaco
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa
• Presencia de fibrilación auricular inestable (respuesta ventricular > 100 latidos por minuto)
• Los pacientes con fibrilación auricular estable pueden participar en el estudio siempre que no cumplan con los otros criterios de exclusión cardíaca.
• Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
• Angina de pecho =< 12 meses antes de iniciar el fármaco
• Infarto agudo de miocardio = < 12 meses antes de iniciar el fármaco
• Cualquier grado de enfermedad de las válvulas Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE)
• Evento miocárdico isquémico que incluye angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
• Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
• Embolia pulmonar
• Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) y los procedimientos de revascularización arterial
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de MLN0128 oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción no controlados, resección del intestino delgado que requiere soporte nutricional)
• Uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas (p. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) = < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio; la eritropoyetina, la darbepoyetina y los biosimilares de eritropoyetina están permitidos siempre que se hayan iniciado al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio
• Mujeres embarazadas o lactantes; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN0128
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles; si un paciente con VIH tiene recuentos adecuados de grupos de diferenciación (CD4) (CD4 por encima del límite inferior de la normalidad institucional) y está en terapia antirretroviral con agentes más nuevos, que no son inhibidores potentes del citocromo (CYP), será elegible
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica >= 160 mmHg, presión arterial diastólica >= 90 mmHg)
• Hipertensión pulmonar
• Asma no controlada o saturación de oxígeno (O2) < 90 % mediante análisis de ABG (gas en sangre arterial) u oximetría de pulso con aire ambiente
• Participantes con diabetes mellitus mal controlada (definida como hemoglobina A1c [HbA1c] > 7 %); los sujetos con antecedentes de intolerancia transitoria a la glucosa debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión
• La proteína en orina debe ser examinada mediante análisis de orina; si la proteína es 2+ o superior, se debe obtener proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser < 1000 mg para la inscripción del paciente
• Herida grave o que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1

• Procedimientos invasivos definidos como sigue:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la terapia del día 1
  • Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
  • Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia del día 1
• Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al día 1
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes