TORC1/2 inhibitor MLN0128 és bevacizumab visszatérő glioblasztómában vagy előrehaladott szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknél szövettanilag/citológiailag megerősített kiújuló glioblasztóma vagy előrehaladott szolid tumor diagnózisa kell, hogy legyen, amelyben a bevacizumab előnyösnek bizonyult bizonyos betegségpopulációban, és amelyekre standard vagy gyógyító intézkedések nem léteznek, vagy már nem hatékonyak.
• Mérhető vagy értékelhető betegség, a válasz értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) 1.1 alapján a nem GBM daganatok és a válasz értékelése a neuroonkológiában (RANO) kritériumai szerint a GBM esetében

• Az 1. stádiumú (minden beteg) és a dózis-kiterjesztéses (2. stádium) méhnyálkahártya- és petefészekrák kohorszai esetében a résztvevők korlátlan számú előzetes kezelést követően vehetnek részt; a GBM 2. szakaszában résztvevők számára legfeljebb 2 korábbi visszaesés megengedett; ezeknél a betegeknél a visszaesést a kezdeti terápia utáni progresszióként határozzák meg (pl. sugárkezelés +/- kemoterápia, ha ezt kezdeti terápiaként alkalmazták) vagy egy későbbi terápia; a cél tehát az, hogy a 2. stádiumba beiratkozott GBM-betegek legfeljebb 3 korábbi terápiát kapjanak (kezdeti és 2 relapszus kezelését); ha a betegnél műtéti reszekciót hajtottak végre a visszaeső betegség miatt, és 12 hétig nem indítottak rákellenes terápiát, és a beteg újabb műtéti reszekción esik át, ez 1 relapszusnak minősül

  • MEGJEGYZÉS: Azoknál a résztvevőknél, akik korábban alacsony fokú gliomát kezeltek, a glioblasztóma sebészeti diagnózisát tekintik az első visszaesésnek; ezért ezek a résztvevők több mint 3 korábbi terápiában részesülhettek

• A betegeknek fel kell gyógyulniuk az előző terápia klinikailag szignifikáns toxicitásából 1-es fokozatra vagy a kezelés előtti kiindulási értékre; a következő időszakok szükségesek a korábbi kezelésektől a vizsgálati terápia 1. napja előtt:

  • 12 héttel a sugárkezelés befejezése után visszatérő GBM esetén, kivéve, ha a kiújulás műtéti diagnózisa vagy olyan új elváltozás áll fenn, amelyet korábban nem sugároztak be.
  • 6 héttel a nitrozourea kemoterápia után
  • 3 héttel a nem nitrozourea kemoterápia után
  • 4 hét vizsgálati szertől (az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság [FDA] nem hagyta jóvá) (vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb)
  • 2 héttel egy nem citotoxikus, FDA által jóváhagyott szer (pl. erlotinib, hidroxiklorokin stb.) beadása után (vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb)
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/uL
• Vérlemezkék >= 100 000/ul
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határnak, a direkt bilirubin a normál határokon belül, kivéve a Gilbert-kórban szenvedőket
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum-glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (=< a normál felső határának 5-szöröse [ULN]) ha májmetasztázisok vannak jelen)
• Kreatinin < 1,5-szerese a normál intézményi határértékeknek VAGY kreatinin-clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2 olyan betegeknél, akiknél a kreatinin szint meghaladja az intézményi normát a Cockroft-Gault becslés vagy a vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra)
• Anyagcsere: éhomi szérum glükóz (=< 130 mg/dl) és éhomi trigliceridek = < 300 mg/dl
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama és az MLN 0128 vagy a bevacizumab beadása után 6 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az MLN0128 vagy a bevacizumab beadása után 6 hónappal.
• A betegeknek nem lehetnek egyidejű rosszindulatú daganatai, kivéve a kúraszerűen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, illetve a méhnyak, az emlő vagy a hólyag in situ karcinómáját; a korábban rosszindulatú daganatos betegeknek betegségmentesnek kell lenniük a regisztrációt megelőző három évig
• A szilárd daganatos betegeknek nem kell szedniük a kortikoszteroidokat a regisztráció előtt; ha a GBM-beteg kortikoszteroidokat kap, a betegnek stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot kell kapnia legalább 5 napig a kiindulási mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy számítógépes tomográfia (CT) előtt; ha a szűrési MRI vagy CT időpontja és a kezelés megkezdése között szteroidokat adnak hozzá, vagy a szteroid dózist növelik, új kiindulási MRI-re vagy CT-re van szükség.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az egész kapszulát lenyelni
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A GBM 2. szakaszában részt vevők számára egy paraffinba ágyazott szövettömbnek vagy 30 festetlen tárgylemeznek szabványos 4-5 um vastagságban kell rendelkezésre állnia bármely korábbi, GBM patológiát igazoló műtétből.
• A 2. stádiumú méhnyálkahártya- és petefészekrákos betegeknek legalább egy biopsziára alkalmas lézióval kell rendelkezniük; ezt a döntést az intervenciós radiológiai csoport egy tagja vagy a sebészeti társkutató és egy vizsgálótárs hozza meg; ez a követelmény nem szükséges az 1. stádiumban lévő betegek esetében
• A 2. stádiumban lévő szilárd daganatos betegeknél papilláris savós, endometrioid vagy tiszta sejtes méhnyálkahártya karcinómát, vagy magas fokú savós, tiszta sejtes, endometrioid vagy mucinosus petefészek-, petehártya- vagy primer peritoneális karcinómát kell diagnosztizálni.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen más vizsgálati szer egyidejű alkalmazása
• Az MLN0128-hoz vagy a bevacizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• A 2. stádiumban részt vevő összes résztvevő esetében nincs előzetes kezelés mTOR-, PI3-kináz- vagy Akt-gátlókkal; előzetes mTOR-, PI3-kináz- vagy Akt-gátlókkal végzett kezelés csak az 1. szakaszban engedélyezett
• A 2. stádiumú GBM résztvevők esetében nincs előzetes kezelés bevacizumab/vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) inhibitorokkal; A bevacizumab/VEGFR-gátlókkal végzett előzetes kezelés az 1. stádiumban engedélyezett minden résztvevő számára, valamint a 2. stádiumú méhnyálkahártya- és petefészekrákos résztvevők számára
• 1. stádiumú szolid tumor és 2. stádiumú méhnyálkahártya- és petefészekrák résztvevői, akiknek ismert központi idegrendszeri (CNS) metasztatikus elváltozásai vannak, amelyek tüneti és/vagy növekvő mértékben jelentkeznek; Kortikoszteroid terápia hiányában tünetmentesen kezelt betegek jelentkezhetnek be; az agyi metasztázisnak 1 hónapig stabilnak kell lennie, képalkotó igazolással (a szűrés során elvégzett agyi MRI, amely nem igazolja a progresszív agyi áttétek jelenlegi jeleit); A központi idegrendszeri képalkotás nem kötelező olyan tünetmentes betegeknél, akiknek a kórelőzményében nem szerepelnek központi idegrendszeri metasztázisok
• Enzim-indukáló epilepszia elleni szerek (EIAED) egyidejű alkalmazása; előfordulhat, hogy a betegek nem enzimindukáló antiepileptikumokat szednek, vagy nem szednek epilepszia elleni gyógyszereket; A korábban EIAED-vel kezelt betegek bevonhatók, ha az MLN0128 első adagja előtt legalább 10 napig nem kaptak EIAED-t.
• Az erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4) és citokróm P450 2. család, C. alcsalád, 19. polipeptid (CYP2C19) inhibitorokat és/vagy induktorokat szedő alanyokat óvatosan kell mérlegelni; megfontolandó olyan alternatív kezelések alkalmazása, amelyek kevésbé befolyásolják az MLN0128 metabolizmusát, ha rendelkezésre állnak; ha az alanynak 1 vagy több erős CYP3A4 és CYP2C19 inhibitorral és/vagy induktorral történő kezelésre van szüksége, konzultálni kell a vizsgálatvezetővel
• Gyógynövény-kiegészítők és más nem hagyományos gyógyszerek egyidejű használata; minden gyógynövény-kiegészítőt és egyéb nem hagyományos gyógyszert le kell állítani a regisztráció előtt
• A kis molekulatömegű heparin (LMWH) kivételével antikoagulánsok (warfarin stb.) egyidejű alkalmazása; a gyógyszeres kezelést le kell állítani a regisztráció időpontja előtt; ha a beteg a közelmúltban LMWH-n kívül más antikoagulánsokat is kapott, a beteg nemzetközi normalizált arányának (INR) = < 2
• Bármilyen jelentős koponyaűri vérzés bizonyítéka, a kezelő vizsgáló által megállapítottak szerint a regisztrációt követő 6 héten belül, vagy a szűrést/kiindulási MRI-t megelőző legutóbbi MRI-n.
• Nem támogathatóak a nem kontrollált interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését.
• Az alábbiak bármelyike ​​az MLN0128 kezdete előtt 6 hónapon belül:
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) = < 55% többkapuzott felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva
• Szívelégtelenség >= New York Heart Association (NYHA) 3. fokozat
• Szignifikáns, >= 1,5 mm-es ST depresszió 2 vagy több vezetékben és/vagy T hullám inverziója >= 2 vezetékben
• Teljes bal oldali köteg ágblokk
• Jobb köteg ágblokk + bal elülső hemiblokk (bi-fascicularis blokk)
• Veleszületett hosszú QT-szindróma
• Fridericia képlettel korrigált QT-intervallum (QTcF) > 450 msec a szűrési elektrokardiogramon (EKG)
• Inotróp hordozó szükségessége (kivéve a digoxint)
• Klinikailag jelentős kamrai vagy pitvari tachyarrhythmiák vagy szívmegállás az anamnézisben vagy jelenlétben
• Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia
• Instabil pitvarfibrilláció jelenléte (kamrai válasz > 100 ütés percenként)
• Stabil pitvarfibrillációban szenvedő betegek is részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy nem felelnek meg a többi szívkizárási kritériumnak
• A kórtörténetben beültethető szívdefibrillátort igénylő aritmia
• Angina pectoris = < 12 hónappal a gyógyszer kezdete előtt
• Akut miokardiális infarktus = < 12 hónappal a gyógyszer szedése előtt
• Bármilyen billentyűbetegség, a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) fokozat
• Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
• Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására
• Tüdőembólia
• Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve a tranziens ischaemiás rohamot (TIA) és az artéria revaszkularizációs eljárásait
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális MLN0128 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció, amely táplálkozási támogatást igényel)
• Hematopoietikus telep-stimuláló növekedési faktorok alkalmazása (pl. filgrasztim [G-CSF], szargramosztim [GMCSF], lanimosztim [M-CSF]) =< 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; az eritropoetin, darbepoetin és az eritropoetin-biohasonló szerek mindaddig megengedettek, amíg azokat legalább 2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt megkezdték
• Terhes vagy szoptató nők; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát MLN0128-cal kezelik
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem támogathatók; Ha egy HIV-pozitív betegnek megfelelő differenciálódási csoportja (CD4) van (a CD4 az intézményi normál alsó határa felett van), és antiretrovirális terápiában részesül újabb szerekkel, amelyek nem erős citokróm (CYP) gátlók, akkor jogosult lesz.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás >= 160 Hgmm, diasztolés vérnyomás >= 90 Hgmm)
• Pulmonális hipertónia
• Kontrollálatlan asztma vagy oxigén (O2) telítettség < 90% ABG (artériás vérgáz) analízissel vagy pulzoximetriával szobalevegőn
• A rosszul kontrollált diabetes mellitusban szenvedő résztvevők (hemoglobin A1c [HbA1c] > 7%); a kortikoszteroid adása miatt átmeneti glükóz intoleranciával rendelkező alanyok is részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha az összes többi felvételi/kizárási kritérium teljesül
• A vizelet fehérjét vizeletvizsgálattal kell szűrni; ha a fehérje 2+ vagy magasabb, 24 órás vizeletfehérjét kell venni, és a szintnek < 1000 mg-nak kell lennie a betegfelvételhez
• Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog anamnézisében az 1. napot megelőző 6 hónapon belül

• Az alábbiak szerint meghatározott invazív eljárások:

  • Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés az első napi kezelést megelőző 28 napon belül
  • A nagyobb sebészeti beavatkozások szükségességének előrejelzése a vizsgálat során
  • Magbiopszia az 1. napi kezelést megelőző 7 napon belül
• Jelentős érrendszeri betegségek (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy a közelmúltban perifériás artériás trombózis) az 1. napot megelőző 6 hónapon belül
• Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek