TORC1/2-hemmer MLN0128 og Bevacizumab i behandling av pasienter med tilbakevendende glioblastom eller avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en histologisk/cytologisk bekreftet diagnose av tilbakevendende glioblastom eller en avansert solid svulst der bevacizumab har vist fordel i spesifikk sykdomspopulasjon og som standard eller kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive.
• Målbar eller evaluerbar sykdom som vurdert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 for ikke-GBM-svulster og ved Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier for GBM

• For stadium 1 (alle pasienter) og doseutvidelse (stadium 2) endometrie- og eggstokkreftkohorter, er deltakere tillatt etter ubegrenset tidligere behandling; for trinn 2 GBM-deltakere er ikke mer enn 2 tidligere tilbakefall tillatt; for disse pasientene er tilbakefall definert som progresjon etter innledende behandling (dvs. stråling +/- cellegift hvis det ble brukt som innledende terapi) eller en påfølgende terapi; Hensikten er derfor at GBM-pasienter som melder seg på stadium 2, ikke har hatt mer enn 3 tidligere behandlinger (initial og behandling for 2 tilbakefall); dersom pasienten har fått en kirurgisk reseksjon for residiverende sykdom og det ikke ble satt i gang anti-kreftbehandling i inntil 12 uker, og pasienten gjennomgår en ny kirurgisk reseksjon, anses dette å utgjøre 1 tilbakefall

  • MERK: for deltakere som har hatt tidligere behandling for et lavgradig gliom, vil den kirurgiske diagnosen glioblastom bli betraktet som det første tilbakefallet; derfor kan disse deltakerne ha hatt mer enn 3 tidligere behandlinger

• Pasienter må ha kommet seg etter klinisk signifikant toksisitet fra tidligere behandling til grad =< 1 eller baseline før behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger kreves før dag 1 av studieterapien:

  • 12 uker fra fullført stråling for tilbakevendende GBM med mindre det er kirurgisk diagnose av residiv eller en ny lesjon som ikke tidligere ble bestrålt
  • 6 uker fra en nitrosourea kjemoterapi
  • 3 uker fra en ikke-nitrosourea kjemoterapi
  • 4 uker fra et undersøkelsesmiddel (ikke godkjent av Food and Drug Administration [FDA]) (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest)
  • 2 uker fra administrering av et ikke-cytotoksisk, FDA-godkjent middel (f.eks. erlotinib, hydroksyklorokin, etc.) (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/uL
• Blodplater >= 100 000/uL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense med direkte bilirubin innenfor normale grenser bortsett fra deltakere med Gilberts sykdom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (=< 5 x øvre normalgrense [ULN] hvis levermetastaser er tilstede)
• Kreatinin < 1,5 x normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivå over institusjonell normal basert enten på Cockroft-Gault-estimat eller basert på urininnsamling (12 eller 24 timer)
• Metabolsk: fastende serumglukose (=< 130 mg/dL) og fastende triglyserider =< 300 mg/dL
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, varigheten av studiedeltakelsen og 6 måneder etter fullført MLN 0128 eller bevacizumab-administrasjon; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av MLN0128 eller bevacizumab
• Pasienter må ikke ha noen samtidig malignitet bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren; Pasienter med tidligere maligniteter må være sykdomsfrie i >= tre år før registrering
• Pasienter med solid svulst må være av med kortikosteroider før registrering; hvis GBM-pasienter får kortikosteroider, må pasienten være på en stabil eller avtagende dose kortikosteroider i minst 5 dager før baseline magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT); hvis steroider legges til eller steroiddosen økes mellom datoen for screening MR eller CT og behandlingsstart, er en ny baseline MR eller CT nødvendig
• Pasienter må kunne svelge hele kapsler
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• For stadium 2 GBM-deltakere må en blokk med parafininnstøpt vev eller 30 ufargede objektglass med standard 4-5 um tykkelse fra enhver tidligere operasjon som viser GBM-patologi være tilgjengelig for innsending
• Stadium 2 endometrie- og eggstokkreftpasienter må ha minst én lesjon som kan biopsi; denne avgjørelsen vil bli tatt av et medlem av intervensjonsradiologiteamet eller kirurgisk assosiert etterforsker og en assosiert etterforsker; dette kravet er ikke nødvendig for pasienter i stadium 1
• Solide tumorpasienter i stadium 2 må ha diagnosen papillært serøst, endometrioid eller klarcellet endometriekarsinom eller høygradig serøst, klarcellet, endometrioid eller mucinøst ovarie-, eggleder- eller primært peritonealt karsinom

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig administrering av andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN0128 eller bevacizumab
• For alle trinn 2-deltakere, ingen tidligere behandling med mTOR-, PI3-kinase- eller Akt-hemmere; tidligere behandling med mTOR-, PI3-kinase- eller Akt-hemmere kun tillatt i stadium 1
• For stadium 2 GBM-deltakere, ingen tidligere behandling med bevacizumab/vaskulære endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR)-hemmere; tidligere behandling med bevacizumab/VEGFR-hemmere er tillatt i stadium 1 for alle deltakere, samt stadium 2 endometrie- og eggstokkreftdeltakere
• Fase 1 solid tumor og stadium 2 endometrie- og eggstokkreftdeltagere med kjente metastatiske lesjoner i sentralnervesystemet (CNS) som er symptomatiske og/eller voksende; pasienter som tidligere er behandlet for disse tilstandene og som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroidbehandling, får meldes inn; hjernemetastaser må være stabile i 1 måned med verifisering ved bildediagnostikk (hjerne-MR fullført ved screening som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser); CNS-avbildning vil ikke være obligatorisk for asymptomatiske pasienter uten historie med CNS-metastaser
• Samtidig bruk av enzyminduserende antiepileptika (EIAED); pasienter kan være på ikke-enzym-induserende anti-epileptiske legemidler eller ikke ta noen anti-epileptiske legemidler; Pasienter som tidligere har blitt behandlet med EIAED kan bli registrert hvis de har vært uten EIAED i 10 dager eller mer før den første dosen av MLN0128
• Personer som tar sterke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) og cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 19 (CYP2C19) hemmere og/eller induktorer bør vurderes med forsiktighet; alternative behandlinger som har mindre sannsynlighet for å påvirke MLN0128-metabolismen, hvis tilgjengelig, bør vurderes; hvis en pasient trenger behandling med 1 eller flere av de sterke CYP3A4- og CYP2C19-hemmere og/eller induktorer, bør hovedutforskeren konsulteres
• Samtidig bruk av urtetilskudd og andre ikke-tradisjonelle medisiner; alle urtetilskudd og andre ikke-tradisjonelle medisiner må stoppes før registreringstidspunktet
• Samtidig bruk av antikoagulanter (warfarin, etc.) annet enn lavmolekylært heparin (LMWH); medisinering må stoppes før registreringstidspunktet; hvis pasienten nylig har vært på andre antikoagulantia enn LMWH, må pasienten ha internasjonal normalisert ratio (INR) =< 2
• Bevis for signifikant intrakraniell blødning, bestemt av behandlende etterforsker, innen 6 uker etter registrering eller som sett på siste MR før screening/baseline MR
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, er ikke kvalifisert
• Historikk med noen av følgende innen 6 måneder før starten av MLN0128:
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) =< 55 % som bestemt ved multi-gatede innsamling (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
• Hjertesvikt >= New York Heart Association (NYHA) grad 3
• Signifikant ST-depresjon på >= 1,5 mm i 2 eller flere avledninger og/eller T-bølgeinversjoner i >= 2 avledninger
• Komplett venstre grenblokk
• Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bi-fasikulær blokk)
• Medfødt langt QT-syndrom
• QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG)
• Krav om inotrop støtte (unntatt digoksin)
• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante ventrikulære eller atrielle takyarytmier, eller hjertestans
• Klinisk signifikant hvilebradykardi
• Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (ventrikkelrespons > 100 slag per minutt)
• Pasienter med stabilt atrieflimmer er tillatt i studien forutsatt at de ikke oppfyller de andre hjerteeksklusjonskriteriene
• Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
• Angina pectoris =< 12 måneder før legemiddelstart
• Akutt hjerteinfarkt =< 12 måneder før legemiddelstart
• Enhver klaffesykdom Grade Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Iskemisk myokardhendelse inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
• Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
• Lungeemboli
• Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA) og arterierevaskulariseringsprosedyrer
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral MLN0128 betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmreseksjon som krever ernæringsstøtte)
• Bruk av hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet; erytropoietin, darbepoetin og erytropoietin-biosimilarer er tillatt så lenge de har blitt startet minst 2 uker før studieopptaket
• Gravide eller ammende kvinner; amming bør avbrytes hvis mor behandles med MLN0128
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert; hvis en HIV-positiv pasient har tilstrekkelig cluster of differentiation (CD4) (CD4 over den nedre grensen for institusjonell normal) og er på antiretroviral behandling med nyere midler, som ikke er sterke cytokrom (CYP)-hemmere, vil de være kvalifisert
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk >= 160 mmHg, diastolisk blodtrykk >= 90 mmHg)
• Pulmonal hypertensjon
• Ukontrollert astma eller oksygenmetning (O2) < 90 % ved ABG-analyse (arteriell blodgass) eller pulsoksymetri på romluft
• Deltakere med dårlig kontrollert diabetes mellitus (definert som hemoglobin A1c [HbA1c] > 7 %); personer med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon er tillatt i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt
• Urinprotein bør screenes ved urinanalyse; hvis protein er 2+ eller høyere, bør 24 timers urinprotein oppnås og nivået bør være < 1000 mg for pasientregistrering
• Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før dag 1

• Invasive prosedyrer definert som følger:

  • Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 behandling
  • Forventning om behov for større kirurgiske inngrep i løpet av studiet
  • Kjernebiopsi innen 7 dager før dag 1 behandling
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer