TORC1/2-Inhibitor MLN0128 und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom oder fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch/zytologisch bestätigte Diagnose eines rezidivierenden Glioblastoms oder eines fortgeschrittenen soliden Tumors haben, bei dem Bevacizumab einen Nutzen in einer bestimmten Krankheitspopulation gezeigt hat und für den es keine Standard- oder Heilmaßnahmen gibt oder nicht mehr wirksam ist
• Messbare oder auswertbare Erkrankung, wie anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 für Nicht-GBM-Tumoren und anhand der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-Kriterien für GBM beurteilt

• Für Kohorten mit Endometrium- und Eierstockkrebs im Stadium 1 (alle Patientinnen) und Dosiserweiterung (Stadium 2) sind Teilnehmer nach unbegrenzter vorheriger Therapie zugelassen; für GBM-Teilnehmer der Stufe 2 sind nicht mehr als 2 vorherige Rückfälle erlaubt; Bei diesen Patienten wird ein Rückfall als Progression nach der Ersttherapie definiert (d. h. Bestrahlung +/- Chemotherapie, wenn diese als Ersttherapie eingesetzt wurde) oder eine Folgetherapie; Die Absicht ist daher, dass GBM-Patienten, die sich in Stufe 2 einschreiben, nicht mehr als 3 vorherige Therapien hatten (Erstbehandlung und Behandlung von 2 Rückfällen); Wenn der Patient eine chirurgische Resektion wegen eines Rezidivs hatte und bis zu 12 Wochen lang keine Anti-Krebs-Therapie eingeleitet wurde und sich der Patient einer weiteren chirurgischen Resektion unterzieht, wird dies als 1 Rezidiv betrachtet

  • HINWEIS: Für Teilnehmer, die eine vorherige Therapie gegen ein niedriggradiges Gliom hatten, wird die chirurgische Diagnose eines Glioblastoms als erster Rückfall betrachtet; Daher haben diese Teilnehmer möglicherweise mehr als 3 vorherige Therapien erhalten

• Die Patienten müssen sich von einer klinisch signifikanten Toxizität der vorherigen Therapie auf Grad = < 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben; Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind vor Tag 1 der Studientherapie erforderlich:

  • 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung bei rezidivierendem GBM, es sei denn, es gibt eine chirurgische Diagnose eines Rezidivs oder einer neuen Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde
  • 6 Wochen nach einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 3 Wochen nach einer Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 4 Wochen ab einem Prüfpräparat (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassen) (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist)
  • 2 Wochen ab Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs (z. B. Erlotinib, Hydroxychloroquin usw.) (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/uL
• Blutplättchen >= 100.000/µl
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts mit direktem Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen, außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Krankheit
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 5 x Obergrenze des Normalwerts [ULN] wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Kreatinin < 1,5 x normale institutionelle Grenzwerte ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit einem Kreatininspiegel über dem institutionellen Normalwert, basierend entweder auf einer Cockroft-Gault-Schätzung oder basierend auf einer Urinsammlung (12 oder 24 Stunden)
• Stoffwechsel: Nüchtern-Serumglukose (=< 130 mg/dL) und Nüchtern-Triglyceride =< 300 mg/dL
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, der Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der MLN 0128- oder Bevacizumab-Gabe einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von MLN0128 oder Bevacizumab eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Patienten dürfen keine gleichzeitige maligne Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase; Patienten mit früheren malignen Erkrankungen müssen vor der Registrierung für >= drei Jahre krankheitsfrei sein
• Patienten mit soliden Tumoren müssen vor der Registrierung keine Kortikosteroide mehr haben; wenn der GBM-Patient Kortikosteroide erhält, muss der Patient mindestens 5 Tage lang vor Beginn der Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) eine stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden erhalten; Wenn zwischen dem Datum des Screening-MRT oder CT und dem Beginn der Behandlung Steroide hinzugefügt oder die Steroiddosis erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT oder CT erforderlich
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Kapseln zu schlucken
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Für GBM-Teilnehmer im Stadium 2 muss ein Block aus in Paraffin eingebettetem Gewebe oder 30 ungefärbte Objektträger mit einer Standarddicke von 4–5 μm aus einer früheren Operation, die eine GBM-Pathologie zeigt, zur Einreichung verfügbar sein
• Patientinnen mit Endometrium- und Eierstockkrebs im Stadium 2 müssen mindestens eine Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist; diese Feststellung wird von einem Mitglied des interventionellen Radiologieteams oder einem chirurgischen Prüfarzt und einem Prüfarzt getroffen; diese Anforderung ist für Patienten im Stadium 1 nicht erforderlich
• Patienten mit soliden Tumoren im Stadium 2 müssen eine Diagnose eines papillären serösen, endometrioiden oder klarzelligen Endometriumkarzinoms oder eines hochgradigen serösen, klarzelligen, endometrioiden oder muzinösen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinoms haben

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Verabreichung anderer Prüfsubstanzen
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN0128 oder Bevacizumab zurückzuführen sind
• Für alle Teilnehmer der Stufe 2 keine vorherige Behandlung mit mTOR, PI3-Kinase oder Akt-Inhibitoren; vorherige Behandlung mit mTOR, PI3-Kinase oder Akt-Inhibitoren nur in Stufe 1 erlaubt
• Für GBM-Teilnehmer im Stadium 2 keine vorherige Behandlung mit Bevacizumab/VEGFR-Inhibitoren (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor); Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab/VEGFR-Inhibitoren ist in Stadium 1 für alle Teilnehmerinnen sowie für Teilnehmerinnen mit Endometrium- und Eierstockkrebs im Stadium 2 zulässig
• Teilnehmerinnen mit solidem Tumor im Stadium 1 und Endometrium- und Eierstockkrebs im Stadium 2 mit bekannten metastatischen Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS), die symptomatisch sind und/oder wachsen; Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden und ohne Kortikosteroidtherapie asymptomatisch sind, dürfen teilnehmen; Hirnmetastasen müssen für 1 Monat stabil sein, mit Verifizierung durch Bildgebung (Gehirn-MRT, die beim Screening durchgeführt wurde und keine aktuellen Hinweise auf progressive Hirnmetastasen zeigt); Bei asymptomatischen Patienten ohne Vorgeschichte von ZNS-Metastasen ist eine Bildgebung des ZNS nicht vorgeschrieben
• Gleichzeitige Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED); Patienten können nicht-enzyminduzierende Antiepileptika einnehmen oder keine Antiepileptika einnehmen; Patienten, die zuvor mit EIAED behandelt wurden, können aufgenommen werden, wenn sie vor der ersten Dosis von MLN0128 mindestens 10 Tage lang kein EIAED erhalten haben
• Patienten, die starke Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) und Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 19 (CYP2C19) einnehmen, sollten mit Vorsicht behandelt werden; Alternative Behandlungen, die den Metabolismus von MLN0128 weniger wahrscheinlich beeinflussen, sollten in Betracht gezogen werden, falls verfügbar; Wenn ein Patient eine Behandlung mit einem oder mehreren der starken CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren und/oder -Induktoren benötigt, sollte der leitende Prüfarzt konsultiert werden
• Gleichzeitige Verwendung von Kräuterergänzungen und anderen nicht-traditionellen Medikamenten; Alle pflanzlichen Präparate und andere nicht-traditionelle Medikamente müssen vor der Registrierung abgesetzt werden
• Gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien (Warfarin usw.) außer niedermolekularem Heparin (LMWH); Medikamente müssen vor der Registrierung abgesetzt werden; Wenn der Patient kürzlich andere Antikoagulanzien als LMWH eingenommen hat, muss der Patient eine international normalisierte Ratio (INR) = < 2 haben
• Nachweis einer signifikanten intrakraniellen Blutung, wie vom behandelnden Prüfarzt festgestellt, innerhalb von 6 Wochen nach der Registrierung oder wie auf der letzten MRT vor dem Screening/Basis-MRT zu sehen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht förderfähig
• Vorgeschichte eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Beginn von MLN0128:
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) = < 55 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
• Herzinsuffizienz >= Grad 3 der New York Heart Association (NYHA).
• Signifikante ST-Senkung von >= 1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen und/oder T-Wellen-Inversionen in >= 2 Ableitungen
• Kompletter Linksschenkelblock
• Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
• Angeborenes Long-QT-Syndrom
• QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) > 450 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
• Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin)
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären oder atrialen Tachyarrhythmien oder Herzstillstand
• Klinisch signifikante Ruhebradykardie
• Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktion > 100 Schläge pro Minute)
• Patienten mit stabilem Vorhofflimmern werden in die Studie aufgenommen, sofern sie die anderen kardialen Ausschlusskriterien nicht erfüllen
• Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert
• Angina pectoris = < 12 Monate vor Beginn der Behandlung
• Akuter Myokardinfarkt = < 12 Monate vor Beginn des Medikaments
• Jede Herzklappenerkrankung CTCAE-Grad (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
• Ischämisches myokardiales Ereignis einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
• Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
• Lungenembolie
• Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) und Arterienrevaskularisationsverfahren
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem MLN0128 erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion, die eine Ernährungsunterstützung erfordert)
• Verwendung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. Filgrastim [G-CSF], Sargramostim [GMCSF], Lanimostim [M-CSF]) = < 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments; Erythropoietin, Darbepoetin und Erythropoietin-Biosimilars sind erlaubt, solange sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss begonnen wurden
• Schwangere oder stillende Frauen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit MLN0128 behandelt wird
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet; wenn ein HIV-positiver Patient adäquate Differenzierungscluster (CD4)-Zahlen aufweist (CD4 über der Untergrenze des institutionellen Normalwerts) und eine antiretrovirale Therapie mit neueren Wirkstoffen erhält, die keine starken Cytochrom (CYP)-Hemmer sind, kommen sie in Frage
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck >= 160 mmHg, diastolischer Blutdruck >= 90 mmHg)
• Pulmonale Hypertonie
• Unkontrolliertes Asthma oder Sauerstoffsättigung (O2) < 90 % durch ABG-Analyse (arterielles Blutgas) oder Pulsoximetrie an Raumluft
• Teilnehmer mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus (definiert als Hämoglobin A1c [HbA1c] > 7 %); Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden sind in dieser Studie zugelassen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind
• Urinprotein sollte durch Urinanalyse gescreent werden; wenn der Proteinwert 2+ oder höher ist, sollte Protein aus dem 24-Stunden-Urin gewonnen werden und der Wert sollte < 1000 mg für die Patientenaufnahme sein
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1

• Invasive Verfahren wie folgt definiert:

  • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Therapie
  • Antizipation der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie
  • Stanzbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Therapie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Hinweise auf blutende Diathese oder Koagulopathie
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ovarialzellprodukten des Chinesischen Hamsters oder anderen rekombinanten menschlichen Antikörpern