再発膠芽腫または進行性固形腫瘍の患者の治療における TORC1/2 阻害剤 MLN0128 およびベバシズマブ

包含基準:

• -患者は、組織学的/細胞学的に再発性神経膠芽腫またはベバシズマブが特定の疾患集団で利益を示している進行性固形腫瘍の診断が確認されていなければならず、標準的または治癒的手段が存在しないか、もはや効果的ではありません
• -非GBM腫瘍の場合は固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）1.1、GBMの場合は神経腫瘍学の応答評価（RANO）基準によって評価される測定可能または評価可能な疾患

• ステージ 1 (すべての患者) および線量拡大 (ステージ 2) の子宮内膜がんおよび卵巣がんコホートの場合、参加者は無制限の前治療後に許可されます。ステージ 2 の GBM 参加者の場合、2 回を超える再発は認められません。これらの患者の場合、再発は初回治療後の進行と定義されます（つまり、 放射線 +/- 化学療法が最初の治療として使用された場合) またはその後の治療;したがって、ステージ 2 に登録された GBM 患者は、以前に 3 つ以上の治療を受けていないことが意図されています (初期および 2 回の再発に対する治療)。患者が再発疾患のために外科的切除を受け、最大 12 週間抗がん治療が開始されず、患者が別の外科的切除を受けた場合、これは 1 回の再発を構成すると見なされます。

  • 注: 低悪性度神経膠腫の前治療を受けた参加者の場合、神経膠芽腫の外科的診断は最初の再発と見なされます。したがって、これらの参加者は以前に 3 つ以上の治療を受けていた可能性があります。

• 患者は、以前の治療の臨床的に重大な毒性からグレード =< 1 または治療前のベースラインまで回復している必要があります。研究療法の1日目の前に、以前の治療から次の間隔が必要です。

  • 再発性 GBM の放射線照射の完了から 12 週間、再発または以前に放射線照射されていない新しい病変の外科的診断がない場合
  • ニトロソウレア化学療法から6週間
  • 非ニトロソウレア化学療法から 3 週間
  • 治験薬（食品医薬品局[FDA]が承認していない）から4週間（または5半減期のいずれか短い方）
  • 非細胞毒性の FDA 承認済み薬剤 (エルロチニブ、ヒドロキシクロロキンなど) の投与から 2 週間 (または 5 半減期のいずれか短い方)
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 絶対好中球数 >= 1,500/uL
• 血小板 >= 100,000/uL
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL
• -総ビリルビン<1.5 x施設の正常上限値 ギルバート病の参加者を除いて、正常範囲内の直接ビリルビン
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 施設の正常上限 (= < 5 x 正常上限 [ULN]肝転移がある場合）
• -クレアチニン < 1.5 x 通常の制度的限界またはクレアチニンクリアランス >= 50 mL/分/1.73 Cockroft-Gault 推定または尿収集 (12 または 24 時間) に基づいて、施設の正常値を超えるクレアチニン レベルを有する患者の m^2
• 代謝: 空腹時血清グルコース (=< 130 mg/dL) および空腹時トリグリセリド =< 300 mg/dL
• -出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前、研究参加期間、およびMLN 0128またはベバシズマブ投与の完了から6か月前に、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。 -このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびMLN0128またはベバシズマブ投与の完了後6か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• 患者は、治癒的に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部、乳房、または膀胱の上皮内癌を除いて、悪性腫瘍を併発してはなりません。 -以前に悪性腫瘍を患った患者は、登録の3年以上前から無病である必要があります
• 固形腫瘍患者は、登録前にコルチコステロイドを使用していない必要があります。 GBM患者がコルチコステロイドを投与されている場合、患者は、ベースラインの磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピューター断層撮影法（CT）の少なくとも5日前に、安定した用量または減少した用量のコルチコステロイドを服用している必要があります。ステロイドが追加された場合、またはスクリーニングMRIまたはCTの日から治療開始までの間にステロイドの用量が増加した場合、新しいベースラインのMRIまたはCTが必要です
• 患者はカプセル全体を飲み込むことができなければなりません
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• ステージ 2 の GBM 参加者の場合、GBM の病状を示す以前の手術から得られた標準的な厚さ 4 ～ 5 um のパラフィン包埋組織または 30 枚の無染色スライドを提出できるようにする必要があります。
• ステージ 2 の子宮内膜がんおよび卵巣がんの患者は、生検に適した病変が少なくとも 1 つある必要があります。この決定は、インターベンショナル ラジオロジー チームのメンバーまたは外科の準調査官と準調査官によって行われます。この要件は、ステージ 1 の患者には必要ありません。
• -ステージ2の固形腫瘍患者は、乳頭状漿液性、類内膜または明細胞子宮内膜がん、または高悪性度の漿液性、明細胞、類内膜または粘液性卵巣、卵管または原発性腹膜がんの診断を受けている必要があります

除外基準:

• 他の治験薬の同時投与
• -MLN0128またはベバシズマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• ステージ 2 のすべての参加者について、mTOR、PI3 キナーゼ、または Akt 阻害剤による前治療はありません。 -ステージ1でのみ許可されるmTOR、PI3キナーゼまたはAkt阻害剤による前治療
• ステージ 2 GBM 参加者の場合、ベバシズマブ/血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) 阻害剤による前治療なし; -ベバシズマブ/ VEGFR阻害剤による前治療は、ステージ1で許可されます すべての参加者、およびステージ2の子宮内膜がんおよび卵巣がんの参加者
• -ステージ1の固形腫瘍およびステージ2の子宮内膜がんおよび卵巣がんの参加者で、中枢神経系（CNS）に既知の転移性病変があり、症候性および/または成長しています。コルチコステロイド療法の非存在下で無症候性であるこれらの状態に対して以前に治療された患者は、登録が許可されます。 -脳転移は、画像による検証により1か月間安定している必要があります（進行性脳転移の現在の証拠がないことを示すスクリーニングで完了した脳MRI）;中枢神経系転移の既往がない無症候性の患者には、中枢神経系の画像検査は義務付けられません。
• -酵素誘導抗てんかん薬（EIAED）の同時使用;患者は非酵素誘導性抗てんかん薬を服用しているか、抗てんかん薬を服用していない可能性があります。以前にEIAEDで治療された患者は、MLN0128の最初の投与前に10日以上EIAEDから離れていた場合、登録することができます
• 強力なシトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4 (CYP3A4) およびシトクロム P450、ファミリー 2、サブファミリー C、ポリペプチド 19 (CYP2C19) 阻害剤および/または誘導剤を服用している被験者は、注意して考慮する必要があります。可能であれば、MLN0128 代謝に影響を与える可能性が低い代替治療法を検討する必要があります。被験者が1つ以上の強力なCYP3A4およびCYP2C19阻害剤および/または誘導剤による治療を必要とする場合、主治医に相談する必要があります
• ハーブサプリメントやその他の非伝統的な薬の同時使用;すべてのハーブサプリメントやその他の非伝統的な薬は、登録前に中止する必要があります
• 低分子量ヘパリン（LMWH）以外の抗凝固薬（ワルファリンなど）の併用。投薬は登録前に中止する必要があります。 -患者が最近LMWH以外の抗凝固薬を服用している場合、患者は国際正規化比（INR）=<2でなければなりません
• -登録から6週間以内に、またはスクリーニング/ベースラインMRIの前に最新のMRIで見られるように、治療する研究者によって決定された重大な頭蓋内出血の証拠
• -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患は不適格です
• -MLN0128の開始前6か月以内に次のいずれかの病歴：
• -マルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定される左室駆出率（LVEF）= <55％
• 心不全 >= ニューヨーク心臓協会 (NYHA) グレード 3
• -2つ以上のリードで>= 1.5 mmの有意なST低下および/または>= 2のリードでT波反転
• 完全な左脚ブロック
• 右脚ブロック＋左前ヘミブロック（両線維束ブロック）
• 先天性QT延長症候群
• -フリデリシアの式によって補正されたQT間隔（QTcF）>スクリーニング心電図（ECG）で450ミリ秒
• 強心サポートの要件（ジゴキシンを除く）
• -臨床的に重要な心室または心房の頻脈性不整脈、または心停止の病歴または存在
• 臨床的に重要な安静時徐脈
• 不安定な心房細動の存在 (心室反応 > 100 拍/分)
• -安定した心房細動の患者は、他の心臓除外基準を満たさない限り、研究に参加できます
• -埋め込み型心臓除細動器を必要とする不整脈の病歴
• 狭心症 = < 投薬開始の 12 か月前
• 急性心筋梗塞 = < 投薬開始の 12 か月前
• すべての弁疾患 有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード
• -狭心症を含む虚血性心筋イベントには、治療および動脈血行再建術が必要です
• リズムをコントロールするためのペースメーカーの配置
• 肺塞栓症
• 一過性脳虚血発作（TIA）および動脈血行再建術を含む虚血性脳血管イベント
• -経口MLN0128の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、栄養補給を必要とする小腸切除）
• 造血コロニー刺激成長因子の使用（例： filgrastim [G-CSF]、sargramostim [GMCSF]、lanimostim [M-CSF]) =< 治験薬開始の 2 週間前。 -エリスロポエチン、ダルベポエチン、およびエリスロポエチンバイオシミラーは、研究登録の少なくとも2週間前に開始されている限り許可されます
• 妊娠中または授乳中の女性;母親がMLN0128で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は不適格です。 HIV 陽性患者が適切な分化クラスター (CD4) カウント (施設の正常範囲の下限を超える CD4) を持ち、強力なシトクロム (CYP) 阻害剤ではない新しい薬剤による抗レトロ ウイルス療法を受けている場合は、対象となります。
• -制御されていない高血圧（すなわち、収縮期血圧> = 160 mmHg、拡張期血圧> = 90 mmHg）
• 肺高血圧症
• -制御されていない喘息または酸素（O2）飽和度がABG（動脈血ガス）分析または室内空気のパルスオキシメトリーで90％未満
• 糖尿病のコントロールが不十分な参加者 (ヘモグロビン A1c [HbA1c] > 7% と定義); -コルチコステロイド投与による一過性耐糖能障害の病歴を持つ被験者は、他のすべての包含/除外基準が満たされている場合、この研究で許可されます
• 尿タンパクは尿検査によってスクリーニングする必要があります。タンパク質が2+以上の場合、24時間の尿タンパク質を取得する必要があり、患者登録のレベルは1000 mg未満である必要があります
• 重度または治癒しない創傷、潰瘍または骨折
• -1日目の前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴

• 侵襲的処置は次のように定義されます。

  • -1日目の治療の28日前までの主要な外科的処置、生検または重大な外傷
  • -研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測
  • -1日目の治療前7日以内のコア生検
• -重大な血管疾患（例： -外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする大動脈瘤） 1日目の6か月以内
• -出血素因または凝固障害の証拠
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品または他の組換えヒト抗体に対する既知の過敏症のある患者