TORC1/2-hæmmer MLN0128 og Bevacizumab til behandling af patienter med tilbagevendende glioblastom eller avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en histologisk/cytologisk bekræftet diagnose af recidiverende glioblastom eller en fremskreden solid tumor, hvor bevacizumab har vist fordele i en specifik sygdomspopulation, og for hvilke standard- eller helbredende foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Målbar eller evaluerbar sygdom som vurderet ved Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 for non-GBM tumorer og ved Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier for GBM

• For fase 1 (alle patienter) og dosisudvidelse (stadie 2) endometrie- og ovariecancer-kohorter er deltagere tilladt efter ubegrænset forudgående behandling; for fase 2 GBM-deltagere er ikke mere end 2 tidligere tilbagefald tilladt; for disse patienter defineres tilbagefald som progression efter indledende behandling (dvs. stråling +/- kemo, hvis det blev brugt som indledende terapi) eller en efterfølgende terapi; hensigten er derfor, at GBM-patienter, der tilmeldes til fase 2, ikke havde mere end 3 tidligere behandlinger (initial og behandling for 2 tilbagefald); hvis patienten har fået foretaget en kirurgisk resektion for recidiverende sygdom, og der ikke er iværksat anti-kræftbehandling i op til 12 uger, og patienten gennemgår endnu en kirurgisk resektion, anses dette for at udgøre 1 recidiv

  • BEMÆRK: for deltagere, der tidligere har haft behandling for et lavgradigt gliom, vil den kirurgiske diagnose af glioblastom blive betragtet som det første tilbagefald; derfor kan disse deltagere have haft mere end 3 tidligere behandlinger

• Patienterne skal være kommet sig fra klinisk signifikant toksicitet fra tidligere behandling til grad =< 1 eller før-behandlingens baseline; følgende intervaller fra tidligere behandlinger er påkrævet før dag 1 af studieterapien:

  • 12 uger fra afslutningen af ​​strålingen for recidiverende GBM, medmindre der er kirurgisk diagnose af recidiv eller en ny læsion, der ikke tidligere er bestrålet
  • 6 uger fra en nitrosourea kemoterapi
  • 3 uger fra en non-nitrosourea kemoterapi
  • 4 uger fra et forsøgsmiddel (ikke godkendt af Food and Drug Administration [FDA]) (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest)
  • 2 uger fra administration af et ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt middel (f.eks. erlotinib, hydroxychloroquin osv.) (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/uL
• Blodplader >= 100.000/uL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse med direkte bilirubin inden for normale grænser undtagen for deltagere med Gilberts sygdom
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 5 x øvre normalgrænse [ULN] hvis levermetastaser er til stede)
• Kreatinin < 1,5 x normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveau over institutionel normal baseret enten på Cockroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer)
• Metabolisk: fastende serumglukose (=< 130 mg/dL) og fastende triglycerider =< 300 mg/dL
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og 6 måneder efter afslutning af MLN 0128 eller bevacizumab-administration; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​MLN0128 eller bevacizumab administration
• Patienter må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren; patienter med tidligere maligniteter skal være sygdomsfri i >= tre år før registrering
• Patienter med solide tumorer skal have fri for kortikosteroider før registrering; hvis GBM-patienter får kortikosteroider, skal patienten have en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider i mindst 5 dage før baseline magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT); hvis der tilføjes steroider eller steroiddosis øges mellem datoen for screenings-MRI eller CT og behandlingens start, er en ny baseline MR eller CT påkrævet
• Patienter skal kunne sluge hele kapsler
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• For fase 2 GBM-deltagere skal en blok af paraffinindlejret væv eller 30 ufarvede objektglas i standard 4-5 um tykkelse fra enhver tidligere operation, der viser GBM-patologi, være tilgængelig til indsendelse
• Stadie 2 endometrie- og ovariecancerpatienter skal have mindst én læsion, der kan biopsi; denne afgørelse vil blive foretaget af et medlem af det interventionelle radiologiteam eller kirurgisk associeret investigator og en associeret investigator; dette krav er ikke nødvendigt for patienter i trin 1
• Patienter med solide tumorer i trin 2 skal have diagnosen papillært serøst, endometrioid eller clear cell endometriecarcinom eller højgradigt serøst, clear cell, endometrioid eller mucinøst ovarie-, æggeleder- eller primært peritonealt carcinom

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig administration af andre forsøgsmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN0128 eller bevacizumab
• For alle deltagere i fase 2, ingen forudgående behandling med mTOR-, PI3-kinase- eller Akt-hæmmere; forudgående behandling med mTOR-, PI3-kinase- eller Akt-hæmmere kun tilladt i trin 1
• For trin 2 GBM-deltagere, ingen forudgående behandling med bevacizumab/vaskulære endotelvækstfaktorreceptor- (VEGFR)-hæmmere; forudgående behandling med bevacizumab/VEGFR-hæmmere er tilladt i fase 1 for alle deltagere, såvel som fase 2 endometrie- og ovariecancer deltagere
• Stadie 1 solid tumor og fase 2 endometrie- og ovariecancer deltagere med kendte metastatiske læsioner i centralnervesystemet (CNS), som er symptomatiske og/eller voksende; patienter, der tidligere er behandlet for disse tilstande, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroidbehandling, får lov til at melde sig ind; hjernemetastaser skal være stabile i 1 måned med verifikation ved hjælp af billeddiagnostik (hjerne-MRI afsluttet ved screening, der ikke viser noget aktuelt tegn på progressive hjernemetastaser); CNS-billeddannelse vil ikke være obligatorisk for asymptomatiske patienter uden historie med CNS-metastaser
• Samtidig brug af enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler (EIAED); patienter kan være på ikke-enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler eller ikke tage nogen anti-epileptiske lægemidler; patienter, der tidligere er blevet behandlet med EIAED, kan tilmeldes, hvis de har været uden EIAED i 10 dage eller mere før den første dosis af MLN0128
• Forsøgspersoner, der tager stærke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) og cytochrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 19 (CYP2C19) hæmmere og/eller inducere bør overvejes med forsigtighed; alternative behandlinger, der er mindre tilbøjelige til at påvirke MLN0128-metabolismen, hvis de er tilgængelige, bør overvejes; hvis en forsøgsperson har behov for behandling med 1 eller flere af de stærke CYP3A4- og CYP2C19-hæmmere og/eller induktorer, bør den primære investigator konsulteres
• Samtidig brug af naturlægemidler og andre ikke-traditionelle lægemidler; alle naturlægemidler og andre ikke-traditionelle lægemidler skal stoppes før registreringstidspunktet
• Samtidig brug af anti-koagulanter (warfarin osv.) bortset fra lavmolekylært heparin (LMWH); medicinering skal stoppes inden registreringstidspunktet; hvis patienten for nylig har været på andre antikoagulantia end LMWH, skal patienten have international normalized ratio (INR) =< 2
• Bevis for enhver signifikant intrakraniel blødning, som bestemt af den behandlende investigator, inden for 6 uger fra registreringen eller som set på seneste MR før screening/baseline MR
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, er ikke berettigede
• Historik med et af følgende inden for 6 måneder før starten af ​​MLN0128:
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) =< 55 % som bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
• Hjertesvigt >= New York Heart Association (NYHA) grad 3
• Signifikant ST-depression på >= 1,5 mm i 2 eller flere ledninger og/eller T-bølgeinversioner i >= 2 ledninger
• Komplet venstre grenblok
• Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bi-fascikulær blok)
• Medfødt langt QT-syndrom
• QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG)
• Krav om inotrop støtte (undtagen digoxin)
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante ventrikulære eller atrielle takyarytmier eller hjertestop
• Klinisk signifikant hvilebradykardi
• Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær respons > 100 slag i minuttet)
• Patienter med stabilt atrieflimren er tilladt i undersøgelsen, forudsat at de ikke opfylder de øvrige hjerteeksklusionskriterier
• Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
• Angina pectoris =< 12 måneder før påbegyndelse af lægemidlet
• Akut myokardieinfarkt =< 12 måneder før påbegyndelse af lægemidlet
• Enhver klapsygdom Almindelig terminologikriterier for uønskede hændelser (CTCAE) grad
• Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver terapi og arterierevaskulariseringsprocedurer
• Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
• Lungeemboli
• Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) og arterierevaskulariseringsprocedurer
• Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral MLN0128 signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion, der kræver ernæringsstøtte)
• Brug af hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer (f. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) =< 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet; erythropoietin, darbepoetin og erythropoietin-biosimilarer er tilladt, så længe de er påbegyndt mindst 2 uger før studieoptagelse
• Gravide eller ammende kvinder; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med MLN0128
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede; hvis en HIV-positiv patient har tilstrækkelige cluster of differentiation (CD4) tællinger (CD4 over den nedre grænse for institutionel normal) og er i antiretroviral behandling med nyere midler, som ikke er stærke cytokrom (CYP) hæmmere, vil de være kvalificerede
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk >= 160 mmHg, diastolisk blodtryk >= 90 mmHg)
• Pulmonal hypertension
• Ukontrolleret astma eller oxygen (O2) mætning < 90 % ved ABG (arteriel blodgas) analyse eller pulsoximetri på rumluft
• Deltagere med dårligt kontrolleret diabetes mellitus (defineret som hæmoglobin A1c [HbA1c] > 7 %); forsøgspersoner med en anamnese med forbigående glucoseintolerans på grund af kortikosteroidadministration er tilladt i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt
• Urinprotein bør screenes ved urinanalyse; hvis protein er 2+ eller højere, skal der opnås 24 timers urinprotein, og niveauet skal være < 1000 mg for patientindskrivning
• Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før dag 1

• Invasive procedurer defineret som følger:

  • Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 behandling
  • Forventning af behov for større kirurgiske indgreb i løbet af undersøgelsen
  • Core biopsi inden for 7 dage før dag 1 behandling
• Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati
• Patienter med kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer