Inhibitor TORC1/2 MLN0128 i bewacyzumab w leczeniu pacjentów z nawracającym glejakiem wielopostaciowym lub zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie/cytologicznie rozpoznanie nawracającego glejaka wielopostaciowego lub zaawansowanego guza litego, w przypadku którego bewacyzumab okazał się korzystny w określonej populacji chorych i dla którego nie istnieją standardowe lub lecznicze środki lub nie są one już skuteczne
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba oceniana według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 dla guzów innych niż GBM oraz według kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO) dla GBM

• W przypadku kohort z rakiem endometrium i jajnika w stadium 1 (wszyscy pacjenci) i rozszerzeniu dawki (etap 2) uczestnicy są dopuszczeni po nieograniczonej wcześniejszej terapii; w przypadku uczestników etapu 2 GBM dozwolone są nie więcej niż 2 wcześniejsze nawroty; w przypadku tych pacjentów nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii (tj. promieniowanie +/- chemioterapia, jeśli była stosowana jako terapia początkowa) lub dalsza terapia; intencją jest zatem, aby pacjenci z GBM włączani do etapu 2 mieli nie więcej niż 3 wcześniejsze terapie (początkowe i leczenie 2 nawrotów); jeżeli pacjent miał resekcję chirurgiczną z powodu nawrotu choroby i nie zastosowano leczenia przeciwnowotworowego przez okres do 12 tygodni, a pacjent przechodzi kolejną resekcję chirurgiczną, uważa się to za 1 nawrót

  • UWAGA: w przypadku uczestników, którzy przeszli wcześniej terapię glejaka o niskim stopniu złośliwości, rozpoznanie chirurgiczne glejaka będzie uważane za pierwszy nawrót; dlatego ci uczestnicy mogli mieć więcej niż 3 wcześniejsze terapie

• Pacjenci musieli ustąpić z klinicznie istotnej toksyczności wcześniejszej terapii do stopnia =< 1 lub stanu wyjściowego przed leczeniem; przed pierwszym dniem badanej terapii wymagane są następujące przerwy od poprzednich zabiegów:

  • 12 tygodni od zakończenia radioterapii w przypadku nawrotu GBM, chyba że chirurgicznie zdiagnozowano nawrót lub nową zmianę, która nie była wcześniej naświetlana
  • 6 tygodni od chemioterapii nitrozomocznikiem
  • 3 tygodnie od chemioterapii bez nitrozomocznika
  • 4 tygodnie od środka eksperymentalnego (niezatwierdzonego przez Food and Drug Administration [FDA]) (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy)
  • 2 tygodnie od podania niecytotoksycznego środka zatwierdzonego przez FDA (np. erlotynib, hydroksychlorochina itp.) (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ul
• Płytki >= 100 000/ul
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy z bilirubiną bezpośrednią w granicach normy, z wyjątkiem uczestników z chorobą Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji (=< 5 x górna granica normy [ULN] jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Kreatynina < 1,5 x normalne limity instytucjonalne LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce na podstawie oszacowania Cockrofta-Gaulta lub na podstawie pobrania moczu (12 lub 24 godziny)
• Metaboliczny: glukoza w surowicy na czczo (=< 130 mg/dl) i trójglicerydy na czczo =< 300 mg/dl
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, czasem trwania udziału w badaniu i 6 miesięcy po zakończeniu podawania MLN 0128 lub bewacyzumabu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania MLN0128 lub bewacyzumabu
• Pacjenci nie mogą mieć współistniejącego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego; pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi muszą być wolni od choroby przez >= trzy lata przed rejestracją
• Pacjenci z guzami litymi muszą przed rejestracją odstawić kortykosteroidy; jeśli pacjent z GBM otrzymuje kortykosteroidy, pacjent musi otrzymywać stałą lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 5 dni przed wyjściowym obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografią komputerową (CT); w przypadku dodania sterydów lub zwiększenia dawki sterydów między datą badania przesiewowego MRI lub CT a rozpoczęciem leczenia wymagane jest nowe wyjściowe MRI lub CT
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe kapsułki
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• W przypadku uczestników etapu 2 GBM do przedłożenia musi być dostępny blok tkanki zatopionej w parafinie lub 30 niebarwionych preparatów o standardowej grubości 4-5 μm z dowolnego wcześniejszego zabiegu wykazującego patologię GBM
• Pacjenci z rakiem endometrium i rakiem jajnika w stadium 2 muszą mieć co najmniej jedną zmianę nadającą się do biopsji; ustalenie to zostanie dokonane przez członka zespołu radiologii interwencyjnej lub współbadacza chirurgicznego i współbadacza; ten wymóg nie jest konieczny dla pacjentów w stadium 1
• Pacjenci z guzem litym w stadium 2 muszą mieć rozpoznany rak brodawkowaty surowiczy, endometrioidalny lub jasnokomórkowy endometrium lub surowiczy, jasnokomórkowy, endometrioidalny lub śluzowy wysokiego stopnia raka jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej

Kryteria wyłączenia:

• Równoczesne podawanie jakichkolwiek innych środków badawczych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN0128 lub bewacyzumabu
• W przypadku wszystkich uczestników etapu 2 brak wcześniejszego leczenia inhibitorami kinazy mTOR, PI3 lub Akt; wcześniejsze leczenie inhibitorami kinazy mTOR, PI3 lub Akt dozwolone tylko w 1. stopniu zaawansowania
• W przypadku uczestników stadium 2 GBM brak wcześniejszego leczenia bewacyzumabem/inhibitorami receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR); wcześniejsze leczenie bewacizumabem/inhibitorami VEGFR jest dozwolone w 1. stopniu zaawansowania u wszystkich uczestników, a także w 2. stopniu raka endometrium i raka jajnika
• Uczestniczki z guzem litym w stadium 1 oraz rakiem endometrium i jajnika w stadium 2 ze znanymi objawowymi i/lub narastającymi zmianami przerzutowymi w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN); pacjenci wcześniej leczeni z powodu tych schorzeń, którzy są bezobjawowi przy braku terapii kortykosteroidami, mogą zostać włączeni; przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez 1 miesiąc z weryfikacją za pomocą obrazowania (MRI mózgu wykonane podczas badania przesiewowego, wykazujące brak aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu); Obrazowanie OUN nie będzie wymagane u bezobjawowych pacjentów bez przerzutów do OUN w wywiadzie
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED); pacjenci mogą przyjmować leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów lub nie przyjmować żadnych leków przeciwpadaczkowych; pacjentów wcześniej leczonych EIAED można włączyć do badania, jeśli nie stosowali EIAED przez co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki MLN0128
• Osoby przyjmujące silne inhibitory i (lub) induktory cytochromu P450 z rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) i cytochromu P450 z rodziny 2, podrodziny C, polipeptydu 19 (CYP2C19) należy zachować ostrożność; należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które z mniejszym prawdopodobieństwem wpłyną na metabolizm MLN0128, jeśli są dostępne; jeśli pacjent wymaga leczenia 1 lub więcej silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4 i CYP2C19, należy skonsultować się z głównym badaczem
• Jednoczesne stosowanie suplementów ziołowych i innych nietradycyjnych leków; wszystkie suplementy ziołowe i inne nietradycyjne leki należy odstawić przed czasem rejestracji
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (warfaryna itp.) innych niż heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH); leki należy odstawić przed czasem rejestracji; jeśli pacjent był ostatnio na antykoagulantach innych niż LMWH, musi mieć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2
• Dowody jakiegokolwiek istotnego krwotoku śródczaszkowego, określone przez prowadzącego badanie, w ciągu 6 tygodni od rejestracji lub widoczne na ostatnim MRI przed badaniem przesiewowym/wyjściowym MRI
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, nie kwalifikują się
• Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem MLN0128:
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) =< 55%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
• Niewydolność serca >= stopień 3 według New York Heart Association (NYHA).
• Znaczące obniżenie odcinka ST >= 1,5 mm w 2 lub więcej odprowadzeniach i/lub odwrócenie załamka T w >= 2 odprowadzeniach
• Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
• Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok lewej przedniej odnogi (blok dwupęczkowy)
• Wrodzony zespół długiego QT
• Odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) > 450 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
• Wymóg wsparcia inotropowego (z wyłączeniem digoksyny)
• Historia lub obecność klinicznie istotnych tachyarytmii komorowych lub przedsionkowych lub zatrzymania akcji serca
• Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia
• Obecność niestabilnego migotania przedsionków (odpowiedź komorowa > 100 uderzeń na minutę)
• Pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków są dopuszczani do badania pod warunkiem, że nie spełniają innych kardiologicznych kryteriów wykluczenia
• Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
• Angina pectoris =< 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Ostry zawał mięśnia sercowego =< 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Dowolny stopień choroby zastawki Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
• Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
• Zatorowość płucna
• Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) i procedury rewaskularyzacji tętnicy
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego MLN0128 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego wymagająca wsparcia żywieniowego)
• Stosowanie czynników wzrostu stymulujących tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. filgrastym [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku; erytropoetyna, darbepoetyna i leki biopodobne erytropoetyny są dozwolone, o ile zostały rozpoczęte co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MLN0128
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się; jeśli pacjent zakażony wirusem HIV ma odpowiednią liczbę klastrów różnicowania (CD4) (CD4 powyżej dolnej granicy normy instytucjonalnej) i jest w trakcie terapii antyretrowirusowej nowszymi lekami, które nie są silnymi inhibitorami cytochromu (CYP), będzie się kwalifikował
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi >= 160 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi >= 90 mmHg)
• Nadciśnienie płucne
• Niekontrolowana astma lub wysycenie tlenem (O2) < 90% na podstawie analizy ABG (gazometrii krwi tętniczej) lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
• Uczestnicy ze źle kontrolowaną cukrzycą (zdefiniowaną jako hemoglobina A1c [HbA1c] > 7%); osoby z przejściową nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów, mogą wziąć udział w tym badaniu, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia
• Białko w moczu należy zbadać za pomocą analizy moczu; jeśli białko wynosi 2+ lub więcej, należy pobrać białko z 24-godzinnego moczu, a jego poziom powinien wynosić < 1000 mg do włączenia pacjenta
• Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem

• Procedury inwazyjne zdefiniowane w następujący sposób:

  • Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem terapii
  • Przewidywanie konieczności wykonania poważnych zabiegów chirurgicznych w trakcie badania
  • Biopsja gruboigłowa w ciągu 7 dni przed 1. dniem terapii
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała