Ингибитор TORC1/2 MLN0128 и бевацизумаб в лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой или запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически/цитологически подтвержденный диагноз рецидивирующей глиобластомы или запущенной солидной опухоли, при которой бевацизумаб показал положительный эффект в конкретной популяции больных и для которых стандартные или лечебные меры не существуют или более не эффективны.
• Измеряемое или поддающееся оценке заболевание согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 для опухолей, не связанных с ГБМ, и критериям оценки ответа в нейроонкологии (RANO) для ГБМ

• Для когорт рака эндометрия и яичников стадии 1 (все пациенты) и увеличения дозы (стадия 2) участники допускаются после неограниченного предшествующего лечения; для участников GBM стадии 2 допускается не более 2 предшествующих рецидивов; для этих пациентов рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т.е. облучение +/- химиотерапия, если она использовалась в качестве начальной терапии) или последующая терапия; поэтому цель состоит в том, чтобы пациенты с глиобластомой, включенные в стадию 2, имели не более 3 предшествующих терапий (инициальная и лечение 2 рецидивов); если пациенту была проведена хирургическая резекция по поводу рецидива заболевания и не проводилась противораковая терапия в течение 12 недель, и пациент подвергается повторной хирургической резекции, это считается 1 рецидивом

  • ПРИМЕЧАНИЕ: для участников, ранее получавших лечение глиомы низкой степени злокачественности, хирургический диагноз глиобластомы будет считаться первым рецидивом; следовательно, у этих участников могло быть более 3 предшествующих терапий

• Пациенты должны оправиться от клинически значимой токсичности предшествующей терапии до степени = < 1 или исходного уровня до лечения; следующие интервалы от предыдущего лечения необходимы до 1-го дня исследуемой терапии:

  • 12 недель после завершения лучевой терапии рецидива глиобластомы, если нет хирургического диагноза рецидива или нового поражения, которое ранее не подвергалось облучению.
  • 6 недель после химиотерапии нитромочевиной
  • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
  • 4 недели от исследуемого агента (не одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче)
  • 2 недели после введения нецитотоксического препарата, одобренного FDA (например, эрлотиниб, гидроксихлорохин и т. д.) (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Общий билирубин <1,5 x установленный верхний предел нормы с прямым билирубином в пределах нормы, за исключением участников с болезнью Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (= < 5 x верхний предел нормы [ULN] при наличии метастазов в печени)
• Креатинин <1,5 x нормальные установленные пределы ИЛИ клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 м ^ 2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения на основе оценки Кокрофта-Голта или на основе сбора мочи (12 или 24 часа)
• Метаболические: уровень глюкозы в сыворотке натощак (=< 130 мг/дл) и триглицеридов натощак =< 300 мг/дл
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, продолжительности участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения MLN 0128 или введения бевацизумаба; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения MLN0128 или введения бевацизумаба.
• У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение >= трех лет до регистрации
• Пациенты с солидными опухолями должны отказаться от кортикостероидов до регистрации; если пациент с глиобластомой получает кортикостероиды, пациент должен принимать стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 5 дней до исходной магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ); если добавлены стероиды или увеличена доза стероидов между датой скрининговой МРТ или КТ и началом лечения, требуется новая исходная МРТ или КТ
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые капсулы.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Для участников стадии 2 GBM должен быть доступен для подачи блок ткани, залитой парафином, или 30 неокрашенных слайдов стандартной толщины 4–5 мкм из любой предшествующей операции, демонстрирующей патологию GBM.
• Пациенты с раком эндометрия и яичников на стадии 2 должны иметь по крайней мере одно поражение, поддающееся биопсии; это определение будет сделано членом группы интервенционной радиологии или хирургическим младшим исследователем и младшим исследователем; это требование не требуется для пациентов на стадии 1
• Пациенты с солидными опухолями на стадии 2 должны иметь диагноз папиллярной серозной, эндометриоидной или светлоклеточной карциномы эндометрия или серозной, светлоклеточной, эндометриоидной или муцинозной карциномы яичников, фаллопиевой или первичной перитонеальной карциномы высокой степени злокачественности.

Критерий исключения:

• Одновременное введение любых других исследуемых агентов
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MLN0128 или бевацизумабу.
• Для всех участников стадии 2 не было предварительного лечения ингибиторами mTOR, киназы PI3 или Akt; предварительное лечение ингибиторами mTOR, киназы PI3 или Akt разрешено только на стадии 1
• Для участников стадии 2 GBM не было предварительного лечения бевацизумабом / ингибиторами рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR); предварительное лечение бевацизумабом/ингибиторами VEGFR разрешено на стадии 1 для всех участников, а также для участников стадии 2 рака эндометрия и яичников
• Солидная опухоль 1-й стадии и рак эндометрия и яичников 2-й стадии с известными метастатическими поражениями центральной нервной системы (ЦНС), которые являются симптоматическими и / или растущими; пациенты, ранее лечившиеся от этих состояний, которые протекают бессимптомно в отсутствие терапии кортикостероидами, могут быть зачислены; метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение 1 месяца с подтверждением с помощью визуализации (МРТ головного мозга завершена при скрининге, не демонстрирующем текущих признаков прогрессирующих метастазов в головной мозг); Визуализация ЦНС не будет обязательной для бессимптомных пациентов без метастазов в ЦНС в анамнезе.
• Одновременное применение фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов (ЭИАЭД); пациенты могут принимать противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты, или не принимать никаких противоэпилептических препаратов; пациенты, ранее получавшие EIAED, могут быть зачислены, если они не принимали EIAED в течение 10 или более дней до первой дозы MLN0128.
• Субъекты, принимающие сильные ингибиторы и/или индукторы цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) и цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, полипептида 19 (CYP2C19) и/или индукторы; следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые с меньшей вероятностью повлияют на метаболизм MLN0128, если они доступны; если субъекту требуется лечение одним или более сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 и CYP2C19, следует проконсультироваться с главным исследователем.
• одновременный прием растительных добавок и других нетрадиционных лекарств; все растительные добавки и другие нетрадиционные лекарства должны быть прекращены до момента регистрации
• Одновременное применение антикоагулянтов (варфарин и др.), кроме низкомолекулярного гепарина (НМГ); прием лекарств должен быть прекращен до момента регистрации; если пациент недавно принимал антикоагулянты, отличные от НМГ, у пациента должно быть международное нормализованное отношение (МНО) = < 2
• Доказательства любого значительного внутричерепного кровоизлияния, как определено лечащим исследователем, в течение 6 недель после регистрации или как видно на самой последней МРТ до скрининга / исходной МРТ.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
• История любого из следующего в течение 6 месяцев до начала MLN0128:
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) = < 55%, как определено с помощью сканирования с множественными воротами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
• Сердечная недостаточность >= 3 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Значительная депрессия ST >= 1,5 мм в 2 или более отведениях и/или инверсия зубца Т в >= 2 отведениях
• Полная блокада левой ножки пучка Гиса
• Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT
• Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
• Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина)
• История или наличие клинически значимых желудочковых или предсердных тахиаритмий или остановки сердца
• Клинически значимая брадикардия в покое
• Наличие нестабильной фибрилляции предсердий (желудочковая реакция > 100 ударов в минуту)
• Пациенты со стабильной фибрилляцией предсердий допускаются к исследованию при условии, что они не соответствуют другим критериям исключения сердечно-сосудистых заболеваний.
• История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
• Стенокардия = < 12 месяцев до начала приема препарата
• Острый инфаркт миокарда = < 12 месяцев до начала приема препарата
• Любое заболевание клапана, степень Общего терминологического критерия нежелательных явлений (CTCAE)
• Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
• Установка кардиостимулятора для контроля ритма
• Легочная эмболия
• Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и процедуры реваскуляризации артерий
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального MLN0128 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки, требующая нутритивной поддержки)
• Использование гемопоэтических колониестимулирующих факторов роста (например, филграстим [G-CSF], сарграмостим [GMCSF], ланимостим [M-CSF]) = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата; эритропоэтин, дарбэпоэтин и биоаналоги эритропоэтина разрешены, если они были начаты по крайней мере за 2 недели до включения в исследование
• Беременные или кормящие женщины; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MLN0128
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят; если ВИЧ-положительный пациент имеет адекватное количество кластеров дифференцировки (CD4) (CD4 выше нижнего предела институциональной нормы) и находится на антиретровирусной терапии более новыми агентами, которые не являются сильными ингибиторами цитохрома (CYP), они будут соответствовать критериям.
• Неконтролируемое высокое кровяное давление (например, систолическое артериальное давление >= 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление >= 90 мм рт. ст.)
• Легочная гипертензия
• Неконтролируемая астма или насыщение кислородом (O2) < 90% по анализу газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
• Участники с плохо контролируемым сахарным диабетом (определяется как гемоглобин A1c [HbA1c]> 7%); субъекты с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов допускаются к участию в этом исследовании, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
• Белок в моче следует проверять с помощью анализа мочи; если белок 2+ или выше, необходимо получить белок мочи за 24 часа, и уровень должен быть < 1000 мг для включения пациента в исследование.
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
• Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до 1-го дня

• Инвазивные процедуры определяются следующим образом:

  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первого дня терапии
  • Предвидение необходимости серьезных хирургических вмешательств в ходе исследования
  • Пункционная биопсия в течение 7 дней до 1-го дня терапии
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к клеточным продуктам яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим антителам.