재발성 교모세포종 또는 진행성 고형 종양 환자 치료에서 TORC1/2 억제제 MLN0128 및 베바시주맙

포함 기준:

• 환자는 조직학적/세포학적으로 확인된 재발성 교모세포종 또는 베바시주맙이 특정 질병 집단에서 이점을 보였고 표준 또는 치료 방법이 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 진행성 고형 종양 진단을 받아야 합니다.
• 비 GBM 종양에 대한 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 및 GBM에 대한 RANO(Response Assessment in Neuro-Oncology) 기준에 의해 평가된 측정 가능하거나 평가 가능한 질병

• 1기(모든 환자) 및 용량 확장(2기) 자궁내막암 및 난소암 코호트의 경우 참가자는 이전 치료 후 무제한으로 허용됩니다. 2단계 GBM 참가자의 경우 이전 재발이 2회 이하로 허용됩니다. 이러한 환자의 경우 재발은 초기 치료 후 진행으로 정의됩니다(즉, 초기 요법으로 사용된 경우 방사선 +/- 화학 요법) 또는 후속 요법; 따라서 의도는 2기에 등록하는 GBM 환자가 이전 치료를 3회 이하로 받은 것입니다(초기 및 2회 재발에 대한 치료). 환자가 재발된 질병에 대해 외과적 절제술을 받았고 최대 12주 동안 항암 요법을 시행하지 않고 환자가 또 다른 외과적 절제술을 받은 경우, 이것은 1개의 재발로 간주됩니다.

  • 참고: 저등급 신경아교종에 대한 이전 치료를 받은 참가자의 경우, 교모세포종의 외과적 진단이 첫 번째 재발로 간주됩니다. 따라서 이 참가자들은 이전에 3회 이상의 치료를 받았을 수 있습니다.

• 환자는 이전 치료의 임상적으로 유의한 독성에서 등급 =< 1 또는 치료 전 기준선으로 회복되어야 합니다. 연구 요법의 1일 전에 이전 치료로부터 다음 간격이 필요합니다:

  • 재발의 외과적 진단 또는 이전에 방사선 조사를 받지 않은 새로운 병변이 없는 한 재발성 GBM에 대한 방사선 완료 후 12주
  • 니트로소우레아 화학요법으로부터 6주
  • 비 니트로소우레아 화학요법으로부터 3주
  • 시험용 물질로부터 4주(FDA[Food and Drug Administration] 승인되지 않음)(또는 5 반감기, 둘 중 더 짧은 것)
  • 비세포독성 FDA 승인 제제(예: 에를로티닙, 하이드록시클로로퀸 등) 투여 후 2주(또는 5반감기 중 더 짧은 기간)
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 절대 호중구 수 >= 1,500/uL
• 혈소판 >= 100,000/uL
• 헤모글로빈 >= 9.0g/dL
• 총 빌리루빈 < 1.5 x 길버트병 참가자를 제외하고 정상 범위 내에서 직접 빌리루빈이 있는 기관 정상 상한
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 2.5 x 제도적 정상 상한값(=< 5 x 정상 상한값[ULN]) 간 전이가 있는 경우)
• 크레아티닌 < 1.5 x 정상 기관 한계 또는 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분/1.73 Cockroft-Gault 추정치 또는 소변 수집(12시간 또는 24시간)을 기준으로 크레아티닌 수치가 기관 정상보다 높은 환자의 경우 m^2
• 대사: 공복 혈청 포도당(=< 130mg/dL) 및 공복 트리글리세리드 =< 300mg/dL
• 가임 여성과 남성은 연구 시작 전, 연구 참여 기간 및 MLN 0128 또는 베바시주맙 투여 완료 후 6개월에 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 MLN0128 또는 베바시주맙 투여 완료 후 6개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 환자는 근치적으로 치료된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 또는 자궁경부, 유방 또는 방광의 제자리 암종을 제외하고 동시 악성 종양이 없어야 합니다. 이전 악성 종양이 있는 환자는 등록 전 >= 3년 동안 질병이 없어야 합니다.
• 고형 종양 환자는 등록 전에 코르티코스테로이드를 중단해야 합니다. GBM 환자가 코르티코스테로이드를 투여받는 경우, 환자는 베이스라인 자기공명영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층촬영(CT) 전에 최소 5일 동안 코르티코스테로이드의 안정적이거나 감소하는 용량을 유지해야 합니다. 선별검사 MRI 또는 ​​CT 날짜와 치료 시작일 사이에 스테로이드가 추가되거나 스테로이드 용량이 증가하는 경우, 새로운 베이스라인 MRI 또는 ​​CT가 필요합니다.
• 환자는 전체 캡슐을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• 2단계 GBM 참가자의 경우, GBM 병리를 입증하는 이전 수술에서 얻은 표준 4-5um 두께의 염색되지 않은 슬라이드 30개 또는 파라핀 내장 조직 블록을 제출할 수 있어야 합니다.
• 2기 자궁내막암 및 난소암 환자는 생검이 가능한 적어도 하나의 병변이 있어야 합니다. 이 결정은 중재방사선팀의 구성원 또는 외과 부교수 및 부수사관에 의해 이루어집니다. 이 요구 사항은 1기 환자에게는 필요하지 않습니다.
• 2기의 고형 종양 환자는 유두 장액성, 자궁내막양 또는 투명 세포 자궁내막 암종 또는 고급 장액성, 투명 세포, 자궁내막양 또는 점액성 난소, 나팔관 또는 원발성 복막 암종의 진단을 받아야 합니다.

제외 기준:

• 다른 조사 물질의 동시 투여
• MLN0128 또는 베바시주맙과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 모든 2기 참가자의 경우, mTOR, PI3 키나제 또는 Akt 억제제를 사용한 사전 치료가 없습니다. mTOR, PI3 키나제 또는 Akt 억제제를 사용한 사전 치료는 1기에서만 허용됨
• 2기 GBM 참가자의 경우, 베바시주맙/혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제를 사용한 사전 치료가 없습니다. 베바시주맙/VEGFR 억제제를 사용한 사전 치료는 1기 모든 참가자와 2기 자궁내막암 및 난소암 참가자에게 허용됩니다.
• 증상 및/또는 성장 중인 것으로 알려진 중추신경계(CNS) 전이성 병변이 있는 1기 고형 종양 및 2기 자궁내막암 및 난소암 참가자; 코르티코스테로이드 요법 없이 무증상인 이러한 상태에 대해 이전에 치료를 받은 환자는 등록이 허용됩니다. 뇌 전이는 영상으로 확인하여 1개월 동안 안정적이어야 합니다(스크리닝 시 완료한 뇌 MRI는 현재 진행성 뇌 전이의 증거가 없음을 보여줌). CNS 전이 병력이 없는 무증상 환자에게는 CNS 영상 촬영이 의무화되지 않습니다.
• 효소 유도 항경련제(EIAED)의 병용; 환자는 비효소 유도 항간질제를 복용 중이거나 항간질제를 복용하지 않을 수 있습니다. 이전에 EIAED로 치료받은 환자는 MLN0128의 첫 번째 투여 전 10일 이상 EIAED를 사용하지 않은 경우 등록할 수 있습니다.
• 강력한 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 4(CYP3A4) 및 사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩티드 19(CYP2C19) 억제제 및/또는 유도제를 복용하는 피험자는 주의하여 고려해야 합니다. 가능한 경우 MLN0128 대사에 영향을 줄 가능성이 적은 대체 치료법을 고려해야 합니다. 피험자가 강력한 CYP3A4 및 CYP2C19 억제제 및/또는 유도제 중 하나 이상을 사용한 치료가 필요한 경우, 주임 시험자와 상의해야 합니다.
• 약초 보조제 및 기타 비 전통적 약물의 동시 사용; 모든 약초 보조제 및 기타 비 전통적 약물은 등록 시간 전에 중단해야 합니다.
• 저분자량 ​​헤파린(LMWH) 이외의 항응고제(와파린 등)의 병용, 등록 시간 전에 투약을 중단해야 합니다. 환자가 최근에 LMWH 이외의 항응고제를 복용한 경우 환자는 국제 정상화 비율(INR) =< 2여야 합니다.
• 등록 후 6주 이내에 또는 스크리닝/기준선 MRI 이전의 가장 최근 MRI에서 관찰된 바와 같이 치료 조사자가 결정한 의미 있는 두개내 출혈의 증거
• 진행 중이거나 활성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병은 부적격입니다.
• MLN0128 시작 전 6개월 이내에 다음 중 하나의 이력:
• 좌심실 박출률(LVEF) = 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔 또는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 < 55%
• 심부전 >= 뉴욕심장협회(NYHA) 3등급
• 2개 이상의 리드에서 >= 1.5 mm의 상당한 ST 강하 및/또는 >= 2 리드에서 T파 역전
• 전체 왼쪽 번들 분기 블록
• 우측다발가지차단 + 좌측전반차단(이섬유속차단)
• 선천성 긴 QT 증후군
• 프리데리시아 공식(QTcF)으로 보정된 QT 간격 > 심전도(ECG) 스크리닝에서 450msec
• 등방성 지원 요구 사항(디곡신 제외)
• 임상적으로 유의한 심실 또는 심방 빈맥 또는 심정지의 병력 또는 존재
• 임상적으로 유의한 안정기 서맥
• 불안정한 심방 세동의 존재(심실 반응 > 분당 100회)
• 안정적인 심방 세동 환자는 다른 심장 제외 기준을 충족하지 않는 경우 연구에 허용됩니다.
• 이식형 심장 제세동기가 필요한 부정맥의 병력
• 협심증 =< 약물 시작 전 12개월
• 급성 심근경색 = 약물 투여 시작 전 12개월 미만
• 모든 판막 질환 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 등급
• 치료 및 동맥 재관류 시술이 필요한 협심증을 포함한 허혈성 심근 사건
• 리듬 조절을 위한 심박 조율기 배치
• 폐 색전증
• 일과성 허혈 발작(TIA) 및 동맥 혈관재생술 절차를 포함한 허혈성 뇌혈관 사건
• 경구용 MLN0128의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 오심, 구토, 설사, 흡수장애 증후군, 영양 지원이 필요한 소장 절제술)
• 조혈 콜로니 자극 성장 인자(예: 필그라스팀[G-CSF], 사르그라모스팀[GMCSF], 라니모스팀[M-CSF]) = < 연구 약물 시작 2주 전; 에리스로포이에틴, 다베포에틴 및 에리스로포이에틴-바이오시밀러는 연구 등록 최소 2주 전에 시작된 경우 허용됩니다.
• 임산부 또는 수유부; 산모가 MLN0128로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 조합 항레트로바이러스 요법을 받을 수 없습니다. HIV 양성 환자가 적절한 분화 군집(CD4) 수(기관 정상 하한보다 높은 CD4)를 가지고 있고 강력한 시토크롬(CYP) 억제제가 아닌 새로운 약제로 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 경우 자격이 됩니다.
• 조절되지 않는 고혈압(즉, 수축기 혈압 >= 160 mmHg, 이완기 혈압 >= 90 mmHg)
• 폐 고혈압
• 조절되지 않는 천식 또는 산소(O2) 포화도가 ABG(동맥혈 가스) 분석 또는 실내 공기의 산소 포화도 측정에서 90% 미만
• 제대로 조절되지 않는 진성 당뇨병 환자(헤모글로빈 A1c[HbA1c] > 7%로 정의됨); 다른 모든 포함/제외 기준이 충족되는 경우 코르티코스테로이드 투여로 인한 일시적인 포도당 불내성의 병력이 있는 피험자는 본 연구에서 허용됩니다.
• 소변 단백질은 소변 검사로 선별해야 합니다. 단백질이 2+ 이상인 경우 24시간 소변 단백을 채취해야 하며 환자 등록을 위한 수준은 < 1000 mg이어야 합니다.
• 심각하거나 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
• 1일 전 6개월 이내에 복부 누공, 위장 천공 또는 복강 내 농양의 병력

• 침습적 절차는 다음과 같이 정의됩니다.

  • 치료 1일 전 28일 이내의 대수술, 개복 생검 또는 심각한 외상성 손상
  • 연구 과정 동안 주요 수술 절차의 필요성에 대한 예상
  • 치료 1일 전 7일 이내 코어 생검
• 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 말초 동맥 혈전증) 1일 전 6개월 이내
• 출혈 체질 또는 응고 병증의 증거
• 중국 햄스터 난소 세포 제품 또는 기타 재조합 인간 항체에 대해 알려진 과민증이 있는 환자