Inibitore TORC1/2 MLN0128 e bevacizumab nel trattamento di pazienti con glioblastoma ricorrente o tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente/citologicamente di glioblastoma ricorrente o tumore solido avanzato in cui il bevacizumab ha mostrato benefici in una specifica popolazione di malattia e per i quali le misure standard o curative non esistono o non sono più efficaci
• Malattia misurabile o valutabile come valutato dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 per i tumori non-GBM e dai criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) per il GBM

• Per le coorti di carcinoma endometriale e ovarico di stadio 1 (tutti i pazienti) e di espansione della dose (stadio 2), i partecipanti possono seguire una terapia precedente illimitata; per i partecipanti GBM stage 2 non sono ammesse più di 2 ricadute pregresse; per questi pazienti, la recidiva è definita come progressione dopo la terapia iniziale (es. radiazioni +/- chemio se utilizzata come terapia iniziale) o una terapia successiva; l'intento quindi è che i pazienti con GBM arruolati nello stadio 2 non avessero più di 3 terapie precedenti (iniziale e trattamento per 2 recidive); se il paziente è stato sottoposto a resezione chirurgica per malattia recidivata e non è stata istituita alcuna terapia antitumorale fino a 12 settimane e il paziente viene sottoposto a un'altra resezione chirurgica, questa è considerata come 1 recidiva

  • NOTA: per i partecipanti che avevano ricevuto una precedente terapia per un glioma di basso grado, la diagnosi chirurgica di glioblastoma sarà considerata la prima recidiva; pertanto, questi partecipanti potrebbero aver avuto più di 3 terapie precedenti

• I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità clinicamente significativa della terapia precedente al grado = < 1 o al basale pre-trattamento; i seguenti intervalli dai trattamenti precedenti sono richiesti prima del giorno 1 della terapia in studio:

  • 12 settimane dal completamento della radioterapia per GBM ricorrente a meno che non vi sia diagnosi chirurgica di recidiva o una nuova lesione non precedentemente irradiata
  • 6 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
  • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
  • 4 settimane da un agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration [FDA]) (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve)
  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA (ad es. erlotinib, idrossiclorochina, ecc.) (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirubina totale <1,5 x limite superiore istituzionale della norma con bilirubina diretta entro i limiti normali ad eccezione dei partecipanti con malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (=< 5 x limite superiore della norma [ULN] se sono presenti metastasi epatiche)
• Creatinina < 1,5 x limiti istituzionali normali OPPURE clearance della creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livello di creatinina superiore al normale istituzionale basato sulla stima di Cockroft-Gault o sulla base della raccolta delle urine (12 o 24 ore)
• Metabolico: glicemia a digiuno (=< 130 mg/dL) e trigliceridi a digiuno =< 300 mg/dL
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della MLN 0128 o la somministrazione di bevacizumab; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di MLN0128 o bevacizumab
• I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; i pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= tre anni prima della registrazione
• I pazienti con tumore solido devono sospendere i corticosteroidi prima della registrazione; se il paziente con GBM sta ricevendo corticosteroidi, il paziente deve assumere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 5 giorni prima della risonanza magnetica (MRI) o della tomografia computerizzata (TC) al basale; se vengono aggiunti steroidi o la dose di steroidi viene aumentata tra la data della RM o TC di screening e l'inizio del trattamento, è necessaria una nuova RM o TC basale
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Per i partecipanti al GBM di stadio 2, devono essere disponibili per l'invio un blocco di tessuto incluso in paraffina o 30 vetrini non colorati con uno spessore standard di 4-5 um da qualsiasi precedente intervento chirurgico che dimostri la patologia del GBM
• I pazienti con carcinoma endometriale e ovarico in stadio 2 devono avere almeno una lesione suscettibile di biopsia; questa determinazione sarà effettuata da un membro del team di radiologia interventistica o da un ricercatore associato in chirurgia e da un ricercatore associato; questo requisito non è necessario per i pazienti in stadio 1
• I pazienti con tumore solido allo stadio 2 devono avere una diagnosi di carcinoma dell'endometrio papillare sieroso, endometrioide o a cellule chiare o carcinoma sieroso di alto grado, a cellule chiare, endometrioide o ovarico mucinoso, di Falloppio o carcinoma peritoneale primario

Criteri di esclusione:

• Somministrazione concomitante di qualsiasi altro agente sperimentale
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN0128 o bevacizumab
• Per tutti i partecipanti allo stadio 2, nessun precedente trattamento con inibitori mTOR, PI3 chinasi o Akt; precedente trattamento con mTOR, PI3 chinasi o inibitori di Akt consentito solo nella fase 1
• Per i partecipanti al GBM allo stadio 2, nessun precedente trattamento con bevacizumab/inibitori del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR); il precedente trattamento con bevacizumab/inibitori del VEGFR è consentito nella fase 1 per tutti i partecipanti, così come per i partecipanti con carcinoma endometriale e ovarico in stadio 2
• Partecipanti con tumore solido in stadio 1 e carcinoma endometriale e ovarico in stadio 2 con lesioni metastatiche note del sistema nervoso centrale (SNC) che sono sintomatiche e/o in crescita; possono arruolarsi pazienti precedentemente trattati per queste condizioni che sono asintomatici in assenza di terapia con corticosteroidi; le metastasi cerebrali devono essere stabili per 1 mese con verifica mediante imaging (risonanza magnetica cerebrale completata allo screening che non dimostra alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive); L'imaging del SNC non sarà obbligatorio per i pazienti asintomatici senza storia di metastasi del SNC
• Uso concomitante di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED); i pazienti possono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici o non assumere alcun farmaco antiepilettico; i pazienti precedentemente trattati con EIAED possono essere arruolati se sono stati fuori dall'EIAED per 10 giorni o più prima della prima dose di MLN0128
• I soggetti che assumono forti inibitori e/o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) e citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 19 (CYP2C19) e/o induttori devono essere considerati con cautela; dovrebbero essere presi in considerazione trattamenti alternativi che hanno meno probabilità di influenzare il metabolismo di MLN0128, se disponibili; se un soggetto necessita di trattamento con 1 o più potenti inibitori e/o induttori del CYP3A4 e CYP2C19, deve essere consultato il ricercatore principale
• Uso concomitante di integratori a base di erbe e altri farmaci non tradizionali; tutti gli integratori a base di erbe e altri farmaci non tradizionali devono essere interrotti prima del momento della registrazione
• Uso concomitante di anticoagulanti (warfarin, ecc.) diversi dall'eparina a basso peso molecolare (LMWH); i farmaci devono essere interrotti prima del momento della registrazione; se il paziente ha assunto di recente anticoagulanti diversi dall'EBPM, il paziente deve avere un rapporto internazionale normalizzato (INR) = < 2
• Evidenza di qualsiasi emorragia intracranica significativa, come determinato dallo sperimentatore curante, entro 6 settimane dalla registrazione o come osservato sulla risonanza magnetica più recente prima dello screening/risonanza magnetica basale
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili
• Storia di uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio di MLN0128:
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =< 55% come determinato dalla scansione con acquisizione multi-gate (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
• Insufficienza cardiaca >= grado 3 della New York Heart Association (NYHA).
• Sottoslivellamento ST significativo di >= 1,5 mm in 2 o più derivazioni e/o inversioni dell'onda T in >= 2 derivazioni
• Blocco di branca sinistro completo
• Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
• Sindrome congenita del QT lungo
• Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG)
• Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina)
• Anamnesi o presenza di tachiaritmie ventricolari o atriali clinicamente significative o arresto cardiaco
• Bradicardia a riposo clinicamente significativa
• Presenza di fibrillazione atriale instabile (risposta ventricolare > 100 battiti al minuto)
• I pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammessi nello studio a condizione che non soddisfino gli altri criteri di esclusione cardiaca
• Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
• Angina pectoris =< 12 mesi prima dell'inizio del farmaco
• Infarto miocardico acuto =< 12 mesi prima dell'inizio del farmaco
• Qualsiasi malattia valvolare di grado secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE).
• Evento miocardico ischemico inclusa angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
• Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
• Embolia polmonare
• Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacco ischemico transitorio (TIA) e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di MLN0128 orale (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue che richiede supporto nutrizionale)
• Uso di fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (ad es. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio; eritropoietina, darbepoetina ed eritropoietina-biosimilari sono consentiti purché siano stati avviati almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Donne incinte o che allattano; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN0128
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei; se un paziente sieropositivo ha un numero adeguato di cluster di differenziazione (CD4) (CD4 al di sopra del limite inferiore del normale istituzionale) ed è in terapia antiretrovirale con agenti più recenti, che non sono forti inibitori del citocromo (CYP), sarà idoneo
• Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica >= 160 mmHg, pressione diastolica >= 90 mmHg)
• Ipertensione polmonare
• Asma non controllato o saturazione di ossigeno (O2) < 90% mediante emogasanalisi o pulsossimetria in aria ambiente
• Partecipanti con diabete mellito scarsamente controllato (definito come emoglobina A1c [HbA1c] > 7%); i soggetti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi sono ammessi in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti
• Le proteine ​​urinarie devono essere valutate mediante analisi delle urine; se le proteine ​​sono 2+ o superiori, devono essere ottenute le proteine ​​delle urine delle 24 ore e il livello deve essere < 1000 mg per l'arruolamento dei pazienti
• Ferita grave o che non guarisce, ulcera o frattura ossea
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima del giorno 1

• Procedure invasive definite come segue:

  • Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della terapia del giorno 1
  • Previsione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio
  • Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima della terapia del giorno 1
• Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del giorno 1
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti