TORC1/2-hämmare MLN0128 och Bevacizumab vid behandling av patienter med återkommande glioblastom eller avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha en histologiskt/cytologiskt bekräftad diagnos av återkommande glioblastom eller en avancerad solid tumör där bevacizumab har visat sig vara fördelaktigt i specifik sjukdomspopulation och för vilka standard- eller botande åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Mätbar eller evaluerbar sjukdom som bedöms av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 för icke-GBM-tumörer och genom Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier för GBM

• För steg 1 (alla patienter) och dosexpansion (steg 2) endometrie- och äggstockscancerkohorter tillåts deltagare efter obegränsad tidigare behandling; för steg 2 GBM-deltagare tillåts inte fler än 2 tidigare skov; för dessa patienter definieras återfall som progression efter initial behandling (dvs. strålning +/- kemo om det användes som initial terapi) eller en efterföljande terapi; avsikten är därför att GBM-patienter som registrerar sig på stadium 2 inte hade mer än 3 tidigare terapier (initial och behandling för 2 skov); om patienten genomgått en kirurgisk resektion för recidiverande sjukdom och ingen anti-cancerbehandling inletts på upp till 12 veckor, och patienten genomgår ytterligare en kirurgisk resektion, anses detta utgöra 1 skov

  • OBS: för deltagare som tidigare haft behandling för ett låggradigt gliom, kommer den kirurgiska diagnosen glioblastom att betraktas som det första återfallet; därför kan dessa deltagare ha haft mer än 3 tidigare terapier

• Patienterna måste ha återhämtat sig från kliniskt signifikant toxicitet av tidigare behandling till grad =< 1 eller utgångspunkten före behandlingen; följande intervall från tidigare behandlingar krävs före dag 1 av studieterapin:

  • 12 veckor efter avslutad strålning för återkommande GBM såvida det inte finns kirurgisk diagnos om återfall eller en ny lesion som inte tidigare bestrålats
  • 6 veckor från en nitrosourea-kemoterapi
  • 3 veckor från en icke-nitrosourea kemoterapi
  • 4 veckor från ett prövningsmedel (inte godkänt av Food and Drug Administration [FDA]) (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast)
  • 2 veckor från administrering av ett icke-cytotoxiskt, FDA-godkänt medel (t.ex. erlotinib, hydroxiklorokin, etc.) (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/ul
• Blodplättar >= 100 000/ul
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns med direkt bilirubin inom normala gränser förutom för deltagare med Gilberts sjukdom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (=< 5 x övre normalgräns [ULN] om levermetastaser finns)
• Kreatinin < 1,5 x normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal baserat antingen på Cockroft-Gault-uppskattning eller baserat på urininsamling (12 eller 24 timmar)
• Metaboliskt: fastande serumglukos (=< 130 mg/dL) och fastande triglycerider =< 300 mg/dL
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, varaktigheten av studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av MLN 0128 eller bevacizumab; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av MLN0128 eller bevacizumab
• Patienter får inte ha någon samtidig malignitet förutom kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan; patienter med tidigare maligniteter måste vara sjukdomsfria i >= tre år före registrering
• Patienter med solida tumörer måste vara av med kortikosteroider före registrering; om GBM-patienter får kortikosteroider, måste patienten ha en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 5 dagar före baslinjemagnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT); om steroider tillsätts eller steroiddosen ökas mellan datumet för screening-MRT eller CT och behandlingens början, krävs en ny baslinje-MRT eller CT
• Patienter måste kunna svälja hela kapslar
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• För GBM-deltagare i steg 2 måste ett block av paraffininbäddad vävnad eller 30 ofärgade objektglas i standardtjockleken 4-5 um från någon tidigare operation som visar GBM-patologi vara tillgänglig för inlämning
• Stadium 2 endometrie- och äggstockscancerpatienter måste ha minst en lesion som är mottaglig för biopsi; detta beslut kommer att göras av en medlem av det interventionella radiologiteamet eller kirurgisk associerad utredare och en associerad utredare; detta krav är inte nödvändigt för patienter i steg 1
• Patienter med solida tumörer i stadium 2 måste ha diagnosen papillärt seröst, endometrioid eller klarcelligt endometriekarcinom eller höggradigt seröst, klarcelligt, endometrioid eller mucinöst äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealkarcinom

Exklusions kriterier:

• Samtidig administrering av andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MLN0128 eller bevacizumab
• För alla deltagare i steg 2, ingen tidigare behandling med mTOR-, PI3-kinas- eller Akt-hämmare; tidigare behandling med mTOR-, PI3-kinas- eller Akt-hämmare endast tillåten i steg 1
• För GBM-deltagare i steg 2, ingen tidigare behandling med hämmare av bevacizumab/vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR); tidigare behandling med bevacizumab/VEGFR-hämmare är tillåten i steg 1 för alla deltagare, såväl som deltagare i stadium 2 endometrie- och äggstockscancer
• Steg 1 solid tumör och stadium 2 endometrie- och äggstockscancer deltagare med kända metastaserande lesioner i centrala nervsystemet (CNS) som är symtomatiska och/eller växande; patienter som tidigare behandlats för dessa tillstånd och som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroidbehandling tillåts anmäla sig; hjärnmetastaser måste vara stabila i 1 månad med verifiering genom bildbehandling (hjärn-MR slutförd vid screening som inte visar några aktuella tecken på progressiva hjärnmetastaser); CNS-avbildning kommer inte att vara obligatoriskt för asymtomatiska patienter utan historia av CNS-metastaser
• Samtidig användning av enzyminducerande antiepileptika (EIAED); patienter kan vara på icke-enzyminducerande antiepileptika eller inte ta några antiepileptika; patienter som tidigare behandlats med EIAED kan inkluderas om de har varit borta från EIAED i 10 dagar eller mer före den första dosen av MLN0128
• Patienter som tar starka cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) och cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 19 (CYP2C19) hämmare och/eller inducerare bör övervägas med försiktighet; alternativa behandlingar som är mindre benägna att påverka MLN0128-metabolismen, om sådana finns, bör övervägas; om en försöksperson behöver behandling med 1 eller flera av de starka CYP3A4- och CYP2C19-hämmarna och/eller inducerarna, bör huvudutredaren konsulteras
• Samtidig användning av växtbaserade kosttillskott och andra icke-traditionella mediciner; alla växtbaserade kosttillskott och andra icke-traditionella mediciner måste stoppas före registreringstillfället
• Samtidig användning av antikoagulantia (warfarin, etc.) andra än lågmolekylärt heparin (LMWH); medicinering måste stoppas före tidpunkten för registrering; om patienten nyligen har tagit andra antikoagulantia än LMWH, måste patienten ha internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2
• Bevis för någon signifikant intrakraniell blödning, som fastställts av den behandlande utredaren, inom 6 veckor från registreringen eller som sett på senaste MRT före screening/baslinje MRT
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, är inte berättigade
• Historik av något av följande inom 6 månader före början av MLN0128:
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) =< 55 %, bestämt genom multi-gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
• Hjärtsvikt >= New York Heart Association (NYHA) grad 3
• Signifikant ST-depression på >= 1,5 mm i 2 eller fler avledningar och/eller T-vågsinversioner i >= 2 avledningar
• Komplett vänster grenblock
• Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bi-fascikulärt block)
• Medfödd långt QT-syndrom
• QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek på screening-EKG (EKG)
• Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin)
• Historik eller förekomst av kliniskt signifikanta ventrikulära eller atriella takyarytmier, eller hjärtstillestånd
• Kliniskt signifikant vilobradykardi
• Förekomst av instabilt förmaksflimmer (ventrikulär respons > 100 slag per minut)
• Patienter med stabilt förmaksflimmer är tillåtna i studien förutsatt att de inte uppfyller de andra uteslutningskriterierna för hjärtat
• Historik av arytmier som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator
• Angina pectoris =< 12 månader innan läkemedelsstart
• Akut hjärtinfarkt =< 12 månader innan läkemedelsstart
• Alla klaffsjukdomar Graden Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Ischemisk myokardhändelse inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
• Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen
• Lungemboli
• Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive transient ischemisk attack (TIA) och artärrevaskulariseringsprocedurer
• Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av oral MLN0128 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion som kräver näringsstöd)
• Användning av hematopoetiska kolonistimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) =< 2 veckor före start av studieläkemedlet; erytropoietin, darbepoetin och erytropoietin-biosimilarer är tillåtna så länge som de har påbörjats minst 2 veckor före studieregistreringen
• Gravida eller ammande kvinnor; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med MLN0128
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade; om en HIV-positiv patient har adekvata kluster av differentiering (CD4) (CD4 över den nedre gränsen för institutionell normal) och är på antiretroviral behandling med nyare medel, som inte är starka cytokrom (CYP)-hämmare, kommer de att vara berättigade
• Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck >= 160 mmHg, diastoliskt blodtryck >= 90 mmHg)
• Pulmonell hypertoni
• Okontrollerad astma eller syre (O2) mättnad < 90 % genom ABG-analys (arteriell blodgas) eller pulsoximetri på rumsluft
• Deltagare med dåligt kontrollerad diabetes mellitus (definierad som hemoglobin A1c [HbA1c] > 7 %); försökspersoner med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider är tillåtna i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda
• Urinprotein bör screenas genom urinanalys; om protein är 2+ eller högre, bör 24 timmars urinprotein erhållas och nivån bör vara < 1000 mg för patientinskrivning
• Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före dag 1

• Invasiva procedurer definieras enligt följande:

  • Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före behandling dag 1
  • Förväntning om behov av större kirurgiska ingrepp under studiens gång
  • Kärnbiopsi inom 7 dagar före dag 1-behandling
• Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1
• Bevis på blödande diates eller koagulopati
• Patienter med känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar