Inhibitor TORC1/2 MLN0128 a bevacizumab v léčbě pacientů s recidivujícím glioblastomem nebo pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky/cytologicky potvrzenou diagnózu recidivujícího glioblastomu nebo pokročilého solidního nádoru, u kterého bevacizumab prokázal přínos u specifické populace onemocnění a u kterého neexistují standardní nebo kurativní opatření nebo již nejsou účinná
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 pro non-GBM nádory a pomocí kritérií hodnocení odpovědi v neuroonkologii (RANO) pro GBM

• U kohort s karcinomem endometria a vaječníků ve stádiu 1 (všichni pacienti) a rozšíření dávky (2. stádium) mohou účastníci po neomezené předchozí terapii; pro účastníky GBM fáze 2 nejsou povoleny více než 2 předchozí relapsy; u těchto pacientů je relaps definován jako progrese po počáteční terapii (tj. ozařování +/- chemo, pokud bylo použito jako počáteční terapie) nebo následná terapie; záměrem proto je, aby pacienti s GBM zařazení do stádia 2 neměli více než 3 předchozí terapie (počáteční a léčba 2 relapsů); pokud pacient podstoupil chirurgickou resekci pro recidivu onemocnění a po dobu až 12 týdnů nebyla zahájena žádná protinádorová léčba a pacient podstoupí další chirurgickou resekci, považuje se to za 1 recidivu

  • POZNÁMKA: u účastníků, kteří měli předchozí terapii gliomu nízkého stupně, bude chirurgická diagnóza glioblastomu považována za první relaps; proto tito účastníci mohli mít více než 3 předchozí terapie

• Pacienti se musí zotavit z klinicky významné toxicity předchozí terapie na stupeň = < 1 nebo výchozí hodnotu před léčbou; před 1. dnem studijní terapie jsou vyžadovány následující intervaly od předchozích léčeb:

  • 12 týdnů od dokončení ozařování pro recidivující GBM, pokud není chirurgická diagnóza recidivy nebo nové léze, která nebyla dříve ozařována
  • 6 týdnů po chemoterapii nitrosomočovinou
  • 3 týdny po chemoterapii bez nitrosomočoviny
  • 4 týdny od zkoumané látky (neschváleno Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv [FDA]) (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší)
  • 2 týdny od podání necytotoxické látky schválené FDA (např. erlotinib, hydroxychlorochin atd.) (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu s přímým bilirubinem v normálních mezích s výjimkou účastníků s Gilbertovou chorobou
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (=< 5 x horní hranice normálu [ULN] pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Kreatinin < 1,5 x normální institucionální limity NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinou kreatininu nad ústavní normou na základě odhadu Cockroft-Gault nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin)
• Metabolické: glukóza v séru nalačno (=< 130 mg/dl) a triglyceridy nalačno =< 300 mg/dl
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie, délkou účasti ve studii a 6 měsíců po ukončení podávání MLN 0128 nebo bevacizumabu souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání MLN0128 nebo bevacizumabu
• Pacienti nesmí mít žádnou souběžnou malignitu kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře; pacienti s předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu >= tří let před registrací
• Pacienti se solidním nádorem musí před registrací vysadit kortikosteroidy; pokud pacient s GBM dostává kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů po dobu nejméně 5 dnů před základním zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT); pokud jsou přidány steroidy nebo je dávka steroidů zvýšena mezi datem screeningu MRI nebo CT a zahájením léčby, je nutné nové základní MRI nebo CT
• Pacienti musí být schopni spolknout celé tobolky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pro účastníky GBM fáze 2 musí být k dispozici blok tkáně zalité v parafínu nebo 30 neobarvených sklíček o standardní tloušťce 4–5 um z jakékoli předchozí operace prokazující patologii GBM.
• Pacientky s rakovinou endometria a vaječníků stadia 2 musí mít alespoň jednu lézi vhodnou pro biopsii; toto určení provede člen týmu intervenční radiologie nebo přidružený zkoušející chirurg a přidružený zkoušející; tento požadavek není nutný u pacientů ve stadiu 1
• Pacienti se solidním nádorem ve stadiu 2 musí mít diagnózu papilárního serózního, endometrioidního nebo světlobuněčného karcinomu endometria nebo vysoce kvalitního serózního, světlobuněčného, ​​endometrioidního nebo mucinózního ovariálního, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu

Kritéria vyloučení:

• Současné podávání jakýchkoli jiných zkoumaných látek
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN0128 nebo bevacizumab
• U všech účastníků stupně 2 žádná předchozí léčba mTOR, PI3 kinázou nebo inhibitory Akt; předchozí léčba mTOR, PI3 kinázou nebo inhibitory Akt povolená pouze ve stadiu 1
• U účastníků 2. fáze GBM bez předchozí léčby bevacizumabem/inhibitory receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR); předchozí léčba bevacizumabem/inhibitory VEGFR je povolena ve stadiu 1 pro všechny účastníky, stejně jako pro účastníky 2. stupně rakoviny endometria a vaječníků
• Účastníci stádia 1 solidního nádoru a stádia 2 rakoviny endometria a vaječníků se známými metastatickými lézemi centrálního nervového systému (CNS), které jsou symptomatické a/nebo rostoucí; pacienti, kteří byli dříve léčeni pro tyto stavy, které jsou asymptomatické bez léčby kortikosteroidy, se mohou zapsat; metastázy v mozku musí být stabilní po dobu 1 měsíce s ověřením zobrazením (MRI mozku dokončena při screeningu, který neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz); Zobrazování CNS nebude povinné u asymptomatických pacientů bez anamnézy metastáz do CNS
• Současné užívání antiepileptik indukujících enzymy (EIAED); pacienti mohou užívat antiepileptika neindukující enzymy nebo neužívat žádná antiepileptika; pacienti dříve léčení EIAED mohou být zařazeni, pokud byli mimo EIAED po dobu 10 dnů nebo déle před první dávkou MLN0128
• Subjekty užívající silné inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4) a cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 19 (CYP2C19); měla by být zvážena alternativní léčba, která méně pravděpodobně ovlivní metabolismus MLN0128, pokud je k dispozici; pokud subjekt vyžaduje léčbu 1 nebo více silnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4 a CYP2C19, měl by být konzultován hlavní zkoušející
• Současné užívání bylinných doplňků a jiných netradičních léků; všechny bylinné doplňky a další netradiční léky musí být ukončeny před registrací
• Současné užívání antikoagulancií (warfarin atd.) jiných než nízkomolekulární heparin (LMWH); léky musí být zastaveny před registrací; pokud pacient nedávno užíval jiná antikoagulancia než LMWH, pacient musí mít mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2
• Důkaz jakéhokoli významného intrakraniálního krvácení, jak bylo stanoveno ošetřujícím zkoušejícím, do 6 týdnů od registrace nebo jak bylo vidět na poslední MRI před screeningem/základním MRI
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie, nejsou způsobilé.
• Anamnéza kteréhokoli z následujících v průběhu 6 měsíců před začátkem MLN0128:
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) = < 55 %, jak je stanoveno skenem s více hradlovým odběrem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• Srdeční selhání >= 3. stupeň New York Heart Association (NYHA).
• Významná deprese ST >= 1,5 mm u 2 nebo více svodů a/nebo inverze T vlny u >= 2 svodů
• Dokončete blok levého svazku
• Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
• Požadavek inotropní podpory (kromě digoxinu)
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných komorových nebo síňových tachyarytmií nebo srdeční zástavy
• Klinicky významná klidová bradykardie
• Přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová odpověď > 100 tepů za minutu)
• Pacienti se stabilní fibrilací síní jsou povoleni ve studii za předpokladu, že nesplňují další kritéria pro vyloučení srdce
• Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
• Angina pectoris = < 12 měsíců před zahájením léčby
• Akutní infarkt myokardu =< 12 měsíců před zahájením léčby
• Jakékoli onemocnění chlopní stupeň Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE).
• Ischemická příhoda myokardu včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
• Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
• Plicní embolie
• Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) a procedur revaskularizace tepen
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního MLN0128 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva, která vyžaduje nutriční podporu)
• Použití růstových faktorů stimulujících hematopoetické kolonie (např. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) =< 2 týdny před zahájením studie léku; erytropoetin, darbepoetin a erythropoetin-biosimilars jsou povoleny, pokud byly zahájeny alespoň 2 týdny před zařazením do studie
• Těhotné nebo kojící ženy; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MLN0128
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii nejsou způsobilí; pokud má HIV pozitivní pacient adekvátní počet shluků diferenciace (CD4) (CD4 nad spodní hranicí ústavní normy) a je na antiretrovirové léčbě novějšími látkami, které nejsou silnými inhibitory cytochromu (CYP), budou způsobilí
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak >= 160 mmHg, diastolický krevní tlak >= 90 mmHg)
• Plicní Hypertenze
• Nekontrolované astma nebo saturace kyslíkem (O2) < 90 % analýzou ABG (arteriální krevní plyn) nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
• Účastníci se špatně kontrolovaným diabetes mellitus (definovaným jako hemoglobin A1c [HbA1c] > 7 %); jedinci s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů jsou do této studie povoleni, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení
• Protein v moči by měl být vyšetřen analýzou moči; pokud je bílkovina 2+ nebo vyšší, měla by být získána 24hodinová bílkovina v moči a hladina by měla být < 1000 mg pro zařazení pacienta
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před 1. dnem

• Invazivní postupy jsou definovány takto:

  • Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem terapie
  • Předvídání potřeby velkých chirurgických zákroků v průběhu studie
  • Základní biopsie do 7 dnů před 1. dnem terapie
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) během 6 měsíců před dnem 1
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Pacienti se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky