Inhibiteur TORC1/2 MLN0128 et bevacizumab dans le traitement de patients atteints de glioblastome récurrent ou de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement/cytologiquement confirmé de glioblastome récurrent ou d'une tumeur solide avancée dans laquelle le bevacizumab a montré un bénéfice dans une population spécifique de la maladie et pour lesquels les mesures standard ou curatives n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Maladie mesurable ou évaluable telle qu'évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 pour les tumeurs non GBM et par les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) pour le GBM

• Pour les cohortes de cancer de l'endomètre et de l'ovaire de stade 1 (toutes les patientes) et d'expansion de dose (stade 2), les participants sont autorisés à suivre un traitement préalable illimité ; pour les participants au GBM de stade 2, pas plus de 2 rechutes antérieures ne sont autorisées ; pour ces patients, la rechute est définie comme une progression après le traitement initial (c.-à-d. radiothérapie +/- chimio si cela a été utilisé comme traitement initial) ou un traitement ultérieur ; l'intention est donc que les patients GBM inscrits au stade 2 n'aient pas eu plus de 3 traitements antérieurs (initial et traitement pour 2 rechutes) ; si le patient a subi une résection chirurgicale pour maladie récidivante et qu'aucun traitement anticancéreux n'a été institué jusqu'à 12 semaines, et que le patient subit une autre résection chirurgicale, cela est considéré comme constituant 1 rechute

  • REMARQUE : pour les participants ayant déjà reçu un traitement pour un gliome de bas grade, le diagnostic chirurgical de glioblastome sera considéré comme la première rechute ; par conséquent, ces participants peuvent avoir eu plus de 3 thérapies antérieures

• Les patients doivent s'être remis d'une toxicité cliniquement significative d'un traitement antérieur jusqu'à un grade = < 1 ou au niveau de référence avant le traitement ; les intervalles suivants des traitements précédents sont requis avant le jour 1 du traitement à l'étude :

  • 12 semaines à compter de la fin de la radiothérapie pour un GBM récurrent, à moins qu'il n'y ait un diagnostic chirurgical de récidive ou une nouvelle lésion qui n'a pas été irradiée auparavant
  • 6 semaines après une chimiothérapie à la nitrosourée
  • 3 semaines à partir d'une chimiothérapie sans nitrosourée
  • 4 semaines à partir d'un agent expérimental (non approuvé par la Food and Drug Administration [FDA]) (ou 5 demi-vies, selon la plus courte)
  • 2 semaines à compter de l'administration d'un agent non cytotoxique approuvé par la FDA (par exemple, erlotinib, hydroxychloroquine, etc.) (ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte)
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/uL
• Plaquettes >= 100 000/uL
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale avec bilirubine directe dans les limites normales, sauf pour les participants atteints de la maladie de Gilbert
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) =< 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (=< 5 x limite supérieure de la normale [LSN] si des métastases hépatiques sont présentes)
• Créatinine < 1,5 x limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m ^ 2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle sur la base soit de l'estimation de Cockroft-Gault, soit de la collecte d'urine (12 ou 24 heures)
• Métabolique : glycémie à jeun (=< 130 mg/dL) et triglycérides à jeun =< 300 mg/dL
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin du MLN 0128 ou de l'administration de bevacizumab ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de MLN0128 ou de l'administration de bevacizumab
• Les patients ne doivent pas avoir de malignité concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie traité curativement ; les patients ayant des antécédents de malignité doivent être sans maladie depuis >= trois ans avant l'enregistrement
• Les patients atteints de tumeur solide doivent cesser de prendre des corticostéroïdes avant l'inscription ; si le patient GBM reçoit des corticostéroïdes, le patient doit recevoir une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 5 jours avant l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM) initiale ; si des stéroïdes sont ajoutés ou si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date de l'IRM ou de la TDM de dépistage et le début du traitement, une nouvelle IRM ou TDM de référence est nécessaire
• Les patients doivent pouvoir avaler des gélules entières
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Pour les participants GBM de stade 2, un bloc de tissu inclus en paraffine ou 30 lames non colorées à une épaisseur standard de 4 à 5 um de toute chirurgie antérieure démontrant une pathologie GBM doivent être disponibles pour soumission
• Les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre et de l'ovaire de stade 2 doivent présenter au moins une lésion susceptible d'être biopsiée ; cette détermination sera faite par un membre de l'équipe de radiologie interventionnelle ou investigateur associé en chirurgie et un investigateur associé ; cette exigence n'est pas nécessaire pour les patients au stade 1
• Les patientes atteintes d'une tumeur solide au stade 2 doivent avoir un diagnostic de carcinome papillaire séreux, endométrioïde ou à cellules claires de l'endomètre ou de carcinome séreux de haut grade, à cellules claires, endométrioïde ou mucineux de l'ovaire, des trompes ou du péritoine primitif

Critère d'exclusion:

• Administration simultanée de tout autre agent expérimental
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN0128 ou bevacizumab
• Pour tous les participants de stade 2, aucun traitement préalable avec mTOR, PI3 kinase ou inhibiteurs d'Akt ; traitement antérieur par mTOR, PI3 kinase ou inhibiteurs d'Akt autorisé au stade 1 uniquement
• Pour les participants au GBM de stade 2, aucun traitement préalable avec le bevacizumab/inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) ; un traitement préalable avec des inhibiteurs du bevacizumab/VEGFR est autorisé au stade 1 pour tous les participants, ainsi qu'aux participants au cancer de l'endomètre et de l'ovaire au stade 2
• Tumeurs solides de stade 1 et cancers de l'endomètre et de l'ovaire de stade 2 présentant des lésions métastatiques connues du système nerveux central (SNC) symptomatiques et/ou en croissance ; les patients précédemment traités pour ces affections asymptomatiques en l'absence de corticothérapie sont autorisés à s'inscrire ; les métastases cérébrales doivent être stables pendant 1 mois avec vérification par imagerie (IRM cérébrale réalisée lors du dépistage ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives ); L'imagerie du SNC ne sera pas obligatoire pour les patients asymptomatiques sans antécédents de métastases du SNC
• Utilisation concomitante de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED); les patients peuvent prendre des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques ou ne pas prendre de médicaments antiépileptiques ; les patients précédemment traités avec EIAED peuvent être inscrits s'ils ont été hors de l'EIAED pendant 10 jours ou plus avant la première dose de MLN0128
• Les sujets prenant des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) et du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 19 (CYP2C19) doivent être considérés avec prudence ; les traitements alternatifs moins susceptibles d'affecter le métabolisme du MLN0128, s'ils sont disponibles, doivent être envisagés ; si un sujet nécessite un traitement avec 1 ou plusieurs des inhibiteurs et/ou inducteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2C19, l'investigateur principal doit être consulté
• Utilisation simultanée de suppléments à base de plantes et d'autres médicaments non traditionnels ; tous les suppléments à base de plantes et autres médicaments non traditionnels doivent être arrêtés avant l'enregistrement
• Utilisation concomitante d'anticoagulants (warfarine...) autres que l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ; les médicaments doivent être arrêtés avant l'heure de l'enregistrement ; si le patient a récemment pris des anticoagulants autres que l'HBPM, le patient doit avoir un rapport international normalisé (INR) = < 2
• Preuve de toute hémorragie intracrânienne importante, telle que déterminée par l'investigateur traitant, dans les 6 semaines suivant l'inscription ou telle qu'elle a été observée sur l'IRM la plus récente avant le dépistage/l'IRM de base
• Une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, ne sont pas éligibles
• Antécédents de l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant le début de MLN0128 :
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) = < 55 %, déterminée par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
• Insuffisance cardiaque >= New York Heart Association (NYHA) grade 3
• Sous-décalage significatif du segment ST >= 1,5 mm dans 2 dérivations ou plus et/ou inversions de l'onde T dans >= 2 dérivations
• Bloc de branche gauche complet
• Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bi-fasciculaire)
• Syndrome du QT long congénital
• Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)
• Nécessité d'un support inotrope (hors digoxine)
• Antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives, ou d'arrêt cardiaque
• Bradycardie au repos cliniquement significative
• Présence de fibrillation auriculaire instable (réponse ventriculaire > 100 battements par minute)
• Les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sont autorisés à participer à l'étude à condition qu'ils ne répondent pas aux autres critères d'exclusion cardiaque
• Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable
• Angine de poitrine =< 12 mois avant le début du traitement
• Infarctus aigu du myocarde =< 12 mois avant le début du traitement
• Toute maladie valvulaire Grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
• Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
• Embolie pulmonaire
• Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire (AIT) et procédures de revascularisation artérielle
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du MLN0128 oral (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle nécessitant un soutien nutritionnel)
• Utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques stimulant les colonies (par ex. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; l'érythropoïétine, la darbépoétine et les biosimilaires de l'érythropoïétine sont autorisés tant qu'ils ont été initiés au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude
• Femmes enceintes ou allaitantes; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec MLN0128
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles ; si un patient séropositif a un nombre adéquat de groupes de différenciation (CD4) (CD4 au-dessus de la limite inférieure de la normale institutionnelle) et suit un traitement antirétroviral avec des agents plus récents, qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du cytochrome (CYP), il sera éligible
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique >= 160 mmHg, pression artérielle diastolique >= 90 mmHg)
• Hypertension pulmonaire
• Asthme non contrôlé ou saturation en oxygène (O2) < 90 % par analyse ABG (gaz du sang artériel) ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
• Participants atteints de diabète sucré mal contrôlé (défini comme l'hémoglobine A1c [HbA1c] > 7 %) ; les sujets ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes sont admis dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis
• Les protéines urinaires doivent être recherchées par analyse d'urine ; si la protéine est 2+ ou plus, la protéine d'urine de 24 heures doit être obtenue et le niveau doit être < 1000 mg pour l'inscription du patient
• Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1

• Procédures invasives définies comme suit :

  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement
  • Anticipation de la nécessité d'interventions chirurgicales majeures au cours de l'étude
  • Biopsie au trocart dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement
• Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Patients présentant une hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants