Inibidor TORC1/2 MLN0128 e Bevacizumabe no Tratamento de Pacientes com Glioblastoma Recorrente ou Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico histologicamente/citologicamente confirmado de glioblastoma recorrente ou um tumor sólido avançado no qual o bevacizumabe tenha mostrado benefício em uma população de doença específica e para o qual medidas padrão ou curativas não existem ou não são mais eficazes
• Doença mensurável ou avaliável conforme avaliado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 para tumores não GBM e pelos critérios de Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO) para GBM

• Para coortes de estágio 1 (todos os pacientes) e expansão de dose (estágio 2) de câncer de endométrio e ovário, os participantes são permitidos após terapia anterior ilimitada; para participantes GBM estágio 2, não são permitidas mais de 2 recaídas anteriores; para esses pacientes, a recaída é definida como progressão após a terapia inicial (ou seja, radiação +/- quimioterapia se esta foi usada como terapia inicial) ou uma terapia subsequente; a intenção, portanto, é que os pacientes com GBM inscritos no estágio 2 não tivessem mais de 3 terapias anteriores (inicial e tratamento para 2 recaídas); se o paciente tiver uma ressecção cirúrgica por recidiva da doença e nenhuma terapia anti-câncer for instituída por até 12 semanas, e o paciente for submetido a outra ressecção cirúrgica, isso é considerado 1 recidiva

  • OBSERVAÇÃO: para os participantes que tiveram terapia prévia para glioma de baixo grau, o diagnóstico cirúrgico de glioblastoma será considerado a primeira recidiva; portanto, esses participantes podem ter feito mais de 3 terapias anteriores

• Os pacientes devem ter recuperado da toxicidade clinicamente significativa da terapia anterior para grau = < 1 ou linha de base pré-tratamento; os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários antes do dia 1 da terapia do estudo:

  • 12 semanas após a conclusão da radiação para GBM recorrente, a menos que haja diagnóstico cirúrgico de recorrência ou uma nova lesão que não tenha sido irradiada anteriormente
  • 6 semanas de uma quimioterapia nitrosourea
  • 3 semanas a partir de uma quimioterapia sem nitrosouréia
  • 4 semanas a partir de um agente experimental (não aprovado pela Food and Drug Administration [FDA]) (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto)
  • 2 semanas a partir da administração de um agente não citotóxico aprovado pela FDA (por exemplo, erlotinibe, hidroxicloroquina, etc.) (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/uL
• Plaquetas >= 100.000/uL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior institucional do normal com bilirrubina direta dentro dos limites normais, exceto para participantes com doença de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x limite superior institucional do normal (=< 5 x limite superior do normal [LSN] se metástases hepáticas estiverem presentes)
• Creatinina < 1,5 x limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com nível de creatinina acima do normal institucional com base na estimativa de Cockroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas)
• Metabólico: glicose sérica em jejum (=< 130 mg/dL) e triglicerídeos em jejum =< 300 mg/dL
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, a duração da participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração MLN 0128 ou bevacizumabe; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de MLN0128 ou bevacizumabe
• Os pacientes não devem ter malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga; pacientes com malignidades prévias devem estar livres de doença por >= três anos antes do registro
• Pacientes com tumores sólidos devem estar sem corticosteróides antes do registro; se o paciente GBM estiver recebendo corticosteróides, o paciente deve estar em uma dose estável ou decrescente de corticosteróides por pelo menos 5 dias antes da ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) basal; se esteróides forem adicionados ou a dose de esteróides for aumentada entre a data da RM ou TC de triagem e o início do tratamento, uma nova RM ou TC inicial é necessária
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas inteiras
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Para participantes do estágio 2 do GBM, um bloco de tecido embebido em parafina ou 30 lâminas não coradas com espessura padrão de 4-5 um de qualquer cirurgia anterior que demonstre a patologia do GBM deve estar disponível para apresentação
• Pacientes com câncer de endométrio e ovário estágio 2 devem ter pelo menos uma lesão passível de biópsia; esta determinação será feita por um membro da equipe de radiologia intervencionista ou investigador associado cirúrgico e um investigador associado; este requisito não é necessário para pacientes no estágio 1
• Pacientes com tumor sólido no estágio 2 devem ter diagnóstico de carcinoma endometrial seroso papilar, endometrioide ou de células claras ou carcinoma seroso de alto grau, células claras, endometrioide ou mucinoso de ovário, falópio ou carcinoma peritoneal primário

Critério de exclusão:

• Administração concomitante de qualquer outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN0128 ou bevacizumabe
• Para todos os participantes do estágio 2, nenhum tratamento prévio com mTOR, PI3 quinase ou inibidores de Akt; tratamento prévio com inibidores de mTOR, PI3 quinase ou Akt permitido apenas no estágio 1
• Para participantes GBM estágio 2, nenhum tratamento anterior com inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular/bevacizumabe (VEGFR); tratamento prévio com inibidores de bevacizumabe/VEGFR é permitido no estágio 1 para todos os participantes, bem como para participantes com câncer de endométrio e ovário em estágio 2
• Participantes de tumor sólido em estágio 1 e câncer de endométrio e ovário em estágio 2 com lesões metastáticas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) que são sintomáticas e/ou crescentes; pacientes previamente tratados para essas condições que são assintomáticos na ausência de corticoterapia podem se inscrever; a metástase cerebral deve permanecer estável por 1 mês com verificação por imagem (ressonância magnética cerebral concluída na triagem demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas); A imagem do SNC não será obrigatória para pacientes assintomáticos sem histórico de metástases do SNC
• Uso concomitante de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAED); os pacientes podem estar tomando medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos ou não estar tomando nenhum medicamento antiepiléptico; pacientes previamente tratados com EIAED podem ser inscritos se estiverem fora do EIAED por 10 dias ou mais antes da primeira dose de MLN0128
• Indivíduos tomando inibidores e/ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) e citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 19 (CYP2C19) fortes devem ser considerados com cautela; tratamentos alternativos com menor probabilidade de afetar o metabolismo MLN0128, se disponíveis, devem ser considerados; se um indivíduo requer tratamento com 1 ou mais dos fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A4 e CYP2C19, o investigador principal deve ser consultado
• Uso concomitante de suplementos de ervas e outros medicamentos não tradicionais; todos os suplementos de ervas e outros medicamentos não tradicionais devem ser interrompidos antes do registro
• Uso concomitante de anticoagulantes (varfarina, etc.) exceto heparina de baixo peso molecular (HBPM); a medicação deve ser interrompida antes do momento do registro; se o paciente tomou recentemente outros anticoagulantes além da HBPM, o paciente deve ter razão normalizada internacional (INR) = < 2
• Evidência de qualquer hemorragia intracraniana significativa, conforme determinado pelo investigador do tratamento, dentro de 6 semanas a partir do registro ou conforme observado na ressonância magnética mais recente antes da triagem/RM inicial
• Doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não limitadas a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, são inelegíveis
• História de qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do início de MLN0128:
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) = < 55%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Insuficiência cardíaca >= New York Heart Association (NYHA) grau 3
• Depressão significativa do segmento ST >= 1,5 mm em 2 ou mais derivações e/ou inversão da onda T em >= 2 derivações
• Bloqueio de ramo esquerdo completo
• Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
• Síndrome do QT longo congênito
• Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem
• Requisito de suporte inotrópico (excluindo digoxina)
• História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas ou parada cardíaca
• Bradicardia em repouso clinicamente significativa
• Presença de fibrilação atrial instável (resposta ventricular > 100 batimentos por minuto)
• Pacientes com fibrilação atrial estável são permitidos no estudo, desde que não atendam aos outros critérios de exclusão cardíaca
• História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
• Angina pectoris =< 12 meses antes de iniciar a droga
• Infarto agudo do miocárdio = < 12 meses antes do início da droga
• Qualquer doença valvular grau de Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE)
• Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
• Colocação de marcapasso para controle do ritmo
• Embolia pulmonar
• Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) e procedimentos de revascularização arterial
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de MLN0128 oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado que requer suporte nutricional)
• Uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo; eritropoetina, darbepoetina e biossimilares de eritropoietina são permitidos desde que tenham sido iniciados pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo
• Mulheres grávidas ou amamentando; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MLN0128
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis; se um paciente HIV positivo tiver contagens adequadas de grupos de diferenciação (CD4) (CD4 acima do limite inferior do normal institucional) e estiver em terapia antirretroviral com agentes mais novos, que não sejam inibidores fortes do citocromo (CYP), eles serão elegíveis
• Pressão arterial alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica >= 160 mmHg, pressão arterial diastólica >= 90 mmHg)
• Hipertensão pulmonar
• Asma não controlada ou saturação de oxigênio (O2) < 90% por análise de ABG (gasometria arterial) ou oximetria de pulso em ar ambiente
• Participantes com diabetes mellitus mal controlado (definido como hemoglobina A1c [HbA1c] > 7%); indivíduos com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides são permitidos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos
• A proteína da urina deve ser rastreada por urinálise; se a proteína for 2+ ou superior, a proteína da urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 1000 mg para inscrição do paciente
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao dia 1

• Procedimentos invasivos definidos a seguir:

  • Grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia
  • Antecipação da necessidade de grandes procedimentos cirúrgicos durante o curso do estudo
  • Biópsia central dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia
• Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do dia 1
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes