TORC1/2-remmer MLN0128 en Bevacizumab bij de behandeling van patiënten met recidiverend glioblastoom of gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch/cytologisch bevestigde diagnose hebben van recidiverend glioblastoom of een gevorderde solide tumor waarbij bevacizumab gunstig is gebleken voor een specifieke ziektepopulatie en waarvoor standaard of curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Meetbare of evalueerbare ziekte zoals beoordeeld door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 voor niet-GBM-tumoren en door Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-criteria voor GBM

• Voor stadium 1 (alle patiënten) en dosisuitbreiding (stadium 2) endometrium- en eierstokkankercohorten mogen deelnemers een onbeperkte voorafgaande therapie volgen; voor fase 2 GBM-deelnemers zijn niet meer dan 2 eerdere terugvallen toegestaan; voor deze patiënten wordt terugval gedefinieerd als progressie na initiële therapie (d.w.z. bestraling +/- chemo als dat als initiële therapie is gebruikt) of een vervolgtherapie; het is daarom de bedoeling dat GBM-patiënten die zich inschreven voor stadium 2 niet meer dan 3 eerdere therapieën hadden (aanvankelijk en behandeling voor 2 terugvallen); als de patiënt een chirurgische resectie heeft ondergaan voor een recidiverende ziekte en er gedurende maximaal 12 weken geen antikankertherapie is ingesteld, en de patiënt opnieuw een chirurgische resectie ondergaat, wordt dit beschouwd als 1 recidief

  • OPMERKING: voor deelnemers die eerder zijn behandeld voor een laaggradig glioom, wordt de chirurgische diagnose van glioblastoom beschouwd als de eerste terugval; daarom kunnen deze deelnemers meer dan 3 eerdere therapieën hebben gehad

• Patiënten moeten hersteld zijn van klinisch significante toxiciteit van eerdere therapie tot graad =< 1 of baseline vóór behandeling; de volgende intervallen van eerdere behandelingen zijn vereist voorafgaand aan dag 1 van de studietherapie:

  • 12 weken na voltooiing van de bestraling voor recidiverende GBM, tenzij er een chirurgische diagnose van recidief of een nieuwe laesie is die niet eerder is bestraald
  • 6 weken na een nitrosourea-chemotherapie
  • 3 weken na een niet-nitrosourea-chemotherapie
  • 4 weken vanaf een onderzoeksagent (niet goedgekeurd door de Food and Drug Administration [FDA]) (of 5 halfwaardetijden, welke korter is)
  • 2 weken na toediening van een niet-cytotoxisch, door de FDA goedgekeurd middel (bijv. erlotinib, hydroxychloroquine, etc.) (of 5 halfwaardetijden, welke korter is)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/uL
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal met direct bilirubine binnen normale limieten behalve voor deelnemers met de ziekte van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (=< 5 x bovengrens van normaal [ULN] als levermetastasen aanwezig zijn)
• Creatinine < 1,5 x normale institutionele limieten OF creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met een creatininewaarde boven de instellingsnorm, gebaseerd op een schatting van Cockroft-Gault of op basis van urineverzameling (12 of 24 uur)
• Metabolisch: nuchtere serumglucose (=< 130 mg/dL) en nuchtere triglyceriden =< 300 mg/dL
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van MLN 0128 of bevacizumab; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van MLN0128 of bevacizumab
• Patiënten mogen geen gelijktijdige maligniteit hebben, behalve curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals, borst of blaas; patiënten met eerdere maligniteiten moeten vóór registratie >= drie jaar ziektevrij zijn
• Patiënten met solide tumoren moeten vóór registratie geen corticosteroïden meer gebruiken; als de GBM-patiënt corticosteroïden krijgt, moet de patiënt een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gebruiken gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan baseline magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of computertomografie (CT); als steroïden worden toegevoegd of de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van de screening-MRI of CT en het begin van de behandeling, is een nieuwe baseline-MRI of CT vereist
• Patiënten moeten hele capsules kunnen doorslikken
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Voor stadium 2 GBM-deelnemers moet een blok in paraffine ingebed weefsel of 30 ongekleurde objectglaasjes met een standaarddikte van 4-5 um beschikbaar zijn voor indiening van een eerdere operatie die GBM-pathologie aantoont
• Patiënten met endometrium- en eierstokkanker in stadium 2 moeten ten minste één laesie hebben die vatbaar is voor biopsie; deze vaststelling zal worden gedaan door een lid van het interventieradiologieteam of een chirurgisch assistent-onderzoeker en een assistent-onderzoeker; deze vereiste is niet nodig voor patiënten in stadium 1
• Patiënten met solide tumoren in stadium 2 moeten een diagnose hebben van papillair sereus, endometrioïde of clear-cell endometriumcarcinoom of, hooggradig sereus, clear-cell, endometrioïde of mucineus ovarium-, eileider- of primair peritoneaal carcinoom

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige toediening van andere onderzoeksagentia
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MLN0128 of bevacizumab
• Voor alle fase 2-deelnemers, geen voorafgaande behandeling met mTOR, PI3-kinase of Akt-remmers; eerdere behandeling met mTOR, PI3-kinase of Akt-remmers is alleen toegestaan ​​in fase 1
• Voor stadium 2 GBM-deelnemers, geen eerdere behandeling met bevacizumab/vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR)-remmers; voorafgaande behandeling met bevacizumab/VEGFR-remmers is toegestaan ​​in stadium 1 voor alle deelnemers, evenals stadium 2 endometrium- en eierstokkankerdeelnemers
• Stadium 1 vaste tumor en stadium 2 endometrium- en eierstokkanker deelnemers met bekende gemetastaseerde laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) die symptomatisch zijn en/of groeien; patiënten die eerder voor deze aandoeningen zijn behandeld en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïdtherapie, mogen zich inschrijven; hersenmetastasen moeten gedurende 1 maand stabiel zijn met verificatie door middel van beeldvorming (hersen-MRI voltooid bij screening die geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen aantoont); CZS-beeldvorming is niet verplicht voor asymptomatische patiënten zonder voorgeschiedenis van CZS-metastasen
• Gelijktijdig gebruik van enzyminducerende anti-epileptica (EIAED); patiënten gebruiken mogelijk niet-enzyminducerende anti-epileptica of nemen geen anti-epileptica; patiënten die eerder met EIAED zijn behandeld, kunnen worden ingeschreven als ze 10 dagen of langer zonder EIAED zijn geweest voorafgaand aan de eerste dosis MLN0128
• Proefpersonen die sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) en cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 19 (CYP2C19)-remmers en/of -inductoren gebruiken, moeten met de nodige voorzichtigheid worden overwogen; alternatieve behandelingen waarvan het minder waarschijnlijk is dat ze het metabolisme van MLN0128 beïnvloeden, indien beschikbaar, moeten worden overwogen; als een patiënt moet worden behandeld met 1 of meer van de sterke CYP3A4- en CYP2C19-remmers en/of -inductoren, moet de hoofdonderzoeker worden geraadpleegd
• Gelijktijdig gebruik van kruidensupplementen en andere niet-traditionele medicijnen; alle kruidensupplementen en andere niet-traditionele medicijnen moeten worden gestopt vóór het moment van registratie
• Gelijktijdig gebruik van andere antistollingsmiddelen (warfarine, enz.) dan heparine met laag molecuulgewicht (LMWH); medicatie moet worden gestopt vóór het moment van registratie; als de patiënt recentelijk andere anticoagulantia dan LMWH heeft gebruikt, moet de patiënt een internationale genormaliseerde ratio (INR) hebben =< 2
• Bewijs van een significante intracraniale bloeding, zoals vastgesteld door de behandelend onderzoeker, binnen 6 weken na registratie of zoals te zien op de meest recente MRI voorafgaand aan screening/baseline-MRI
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van een van de volgende zaken binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van MLN0128:
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) =< 55% zoals bepaald door multi gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
• Hartfalen >= New York Heart Association (NYHA) graad 3
• Significante ST-depressie van >= 1,5 mm bij 2 of meer afleidingen en/of T-golfinversies bij >= 2 afleidingen
• Compleet linker bundeltakblok
• Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
• Congenitaal lang QT-syndroom
• QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) > 450 msec op screening-elektrocardiogram (ECG)
• Vereiste van inotrope ondersteuning (exclusief digoxine)
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire of atriale tachyaritmieën, of hartstilstand
• Klinisch significante bradycardie in rust
• Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (ventriculaire respons > 100 slagen per minuut)
• Patiënten met stabiel atriumfibrilleren worden in het onderzoek toegelaten op voorwaarde dat ze niet voldoen aan de andere cardiale uitsluitingscriteria
• Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
• Angina pectoris =< 12 maanden voorafgaand aan het starten van het geneesmiddel
• Acuut myocardinfarct =< 12 maanden voorafgaand aan het starten van het geneesmiddel
• Elke klepziekte Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad
• Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
• Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
• Longembolie
• Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) en arteriële revascularisatieprocedures
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal MLN0128 aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm die voedingsondersteuning vereist)
• Gebruik van hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GMCSF], lanimostim [M-CSF]) =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; erytropoëtine, darbepoëtine en erytropoëtine-biosimilars zijn toegestaan ​​zolang ze ten minste 2 weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek zijn gestart
• Zwangere of zogende vrouwen; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MLN0128
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking; als een hiv-positieve patiënt voldoende cluster van differentiatie (CD4)-tellingen heeft (CD4 boven de ondergrens van de institutionele norm) en antiretrovirale therapie krijgt met nieuwere middelen, die geen sterke cytochroom (CYP)-remmers zijn, komen ze in aanmerking
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk >= 160 mmHg, diastolische bloeddruk >= 90 mmHg)
• Pulmonale hypertensie
• Ongecontroleerde astma of zuurstofverzadiging (O2) < 90% door ABG-analyse (arterieel bloedgas) of pulsoximetrie op kamerlucht
• Deelnemers met slecht gecontroleerde diabetes mellitus (gedefinieerd als hemoglobine A1c [HbA1c] > 7%); proefpersonen met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden zijn toegestaan ​​in dit onderzoek als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan
• Urine-eiwit moet worden gescreend door urineonderzoek; als eiwit 2+ of hoger is, moet 24-uurs urine-eiwit worden verkregen en moet het niveau < 1000 mg zijn voor patiëntinschrijving
• Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1

• Invasieve procedures als volgt gedefinieerd:

  • Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 therapie
  • Anticiperen op de noodzaak van grote chirurgische ingrepen in de loop van het onderzoek
  • Kernbiopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 therapie
• Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen