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LGH447和BYL719治疗复发难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性研究

2020年12月16日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

口服 LGH447 联合口服 BYL719 治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者的 Ib/II 期多中心研究

这是一项 Ib/II 期研究，Ib 期部分的主要目的是评估 LGH447 和 BYL719 组合对患有复发难治性多发性多发性硬化症的成年患者口服给药时的 MTD 和/或推荐的 2 期剂量 (RP2D)骨髓瘤。 一旦确定了 LGH447 和 BYL719 组合的 MTD 和/或 RP2D，将在 II 期部分招募更多患者，以确定 LGH447 和 BYL719 的组合与单一药物 LGH447 相比是否表现出改善的抗多发性骨髓瘤活性。 该试验从未进入该试验的 II 期部分。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

20

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Heidelberg、德国、69120
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel、德国、24105
        • Novartis Investigative Site
  • 意大利
    • MI
      • Milano、MI、意大利、20133
        • Novartis Investigative Site
  • 新加坡
      • Singapore、新加坡、169608
        • Novartis Investigative Site
  • 澳大利亚
    • Victoria
      • Prahran、Victoria、澳大利亚、3181
        • Novartis Investigative Site
  • 美国
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030-4009
        • University of Texas/MD Anderson Cancer Center Dept.ofMDAndersonCancerCtr(SC)
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98105
        • Seattle Cancer Care Alliance Oncology Dept
    • Wisconsin
      • Madison、Wisconsin、美国、53792-6164
        • University of Wisconsin / Paul P. Carbone Comp Cancer Center Dept of Onc.

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 至 2
  • 确诊为多发性骨髓瘤并接受过两线或多线治疗且对其最近的线治疗无效的患者，定义为在治疗期间或在最后一条线治疗后 60 天内复发。 如果患者未接受免疫调节药物 (IMID) 或蛋白酶体抑制剂作为先前治疗，则研究者必须在患者入组前通知诺华公司。 既往接受过骨髓移植且符合纳入标准的患者有资格参加本研究

  • 对于研究 II 期部分的患者，必须具有由以下 3 项测量中的至少 1 项定义的可测量疾病：

    • 血清 M 蛋白 ≥ 0.5 g/dL
    • 尿液 M 蛋白 ≥ 200 mg/24 小时或
    • 血清游离轻链 (FLC) > 100 mg/L 受累 FLC
  • 所有患者必须愿意在基线时接受强制性骨髓穿刺和/或活检，以评估生物标志物/药效学和疾病状态

排除标准：

  • 在任一研究药物首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内进行全身抗肿瘤治疗（包括未结合的治疗性抗体和毒素免疫结合物）或任何实验性治疗
  • 在任何一种研究药物首次给药前 14 天内接受过放射治疗，但针对溶骨性病变和浆细胞瘤的局部放射治疗除外
  • 首次服用任一研究药物前 2 周内进行过大手术
  • 持续使用慢性或高剂量皮质类固醇治疗。 低剂量类固醇（即 泼尼松 ≤ 10 mg 或等效类固醇剂量），允许吸入和局部使用类固醇
  • 目前正在接受禁用药物治疗且至少在治疗开始前一周不能停药的患者：
  • CYP3A4 的窄治疗指数底物、强抑制剂和强诱导剂
  • CYP2D6 强抑制剂
  • CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 的窄治疗指数底物
  • 筛选期间（即，在首次服用任一研究药物前 28 天内）出现以下任何临床实验室结果：
  • 测试前 7 天内在没有生长因子支持的情况下绝对中性粒细胞计数 (ANC) < 1,000/mm3
  • 血小板计数 < 75,000 mm3 测试前 7 天内无输血支持
  • 胆红素 > 正常范围上限 (ULN) 的 1.5 倍。
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) > ULN 的 3 倍。
  • 根据 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 < 30 ml/min
  • 在基线心电图 (ECG) 上，男性的校正 QT 间期 (QTc) > 450 毫秒 (ms)，女性 > 470 毫秒 (ms)（使用 Fridericia [QTcF] 校正的 QT 间期

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Ib 期：LGH447 + BYL719
剂量递增，LGH447 与 BYL719 联合使用
药品：LGH447
泛PIM抑制剂
药品：BYL719
PI3K-α抑制剂
实验性的：第二阶段：LGH447 + BYL719
LGH447 + BYL719（根据研究 Ib 部分的 MTD/RP2D 给药）
药品：LGH447
泛PIM抑制剂
药品：BYL719
PI3K-α抑制剂
实验性的：第二阶段：LGH447单独
单独使用 LGH447（根据单药 RDE 给药）
药品：LGH447
泛PIM抑制剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
Ib 期：总剂量限制性毒性 (DLT) 的数量
大体时间：第 1 周期（28 天）
使用贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 指导剂量递增和预测 MTD 或确定 LGH447 与 BYL719 联合治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的 RP2D。 将评估分布式账本技术的频率和特征。
第 1 周期（28 天）
第二阶段：研究人员评估的总体缓解率 (ORR)
大体时间：29 个月（学习结束）

由研究人员使用国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 评估的确认为严格完全缓解 (sCR)、完全缓解 (CR)、非常好的部分缓解 (VGPR) 或部分缓解 (PR) 的最佳总体缓解的患者比例) 修改后的标准。

研究结束（定义为所有患者完成至少 6 个周期的治疗或停止治疗，或失访的时间，以先发生者为准。
29 个月（学习结束）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
第二阶段：两组之间 ORR（总体反应率）的百分比变化
大体时间：29 个月（学习结束）
两个臂之间的 ORR 百分比变化，即 LGH447 与 BYL719 的组合和单独的 LGH447，是感兴趣的参数。 将计算 ORR 百分比变化的观察值和贝叶斯估计值以及 80% 的置信区间和可信区间。 研究结束（定义为所有患者完成至少 6 个周期的治疗或停止治疗，或失访的时间，以先发生者为准。
29 个月（学习结束）
发生不良事件、严重不良事件、实验室值变化和心电图 (ECG) 的参与者人数，作为安全性和耐受性的衡量标准。
大体时间：23个月
评估包括记录所有不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE)，定期监测血液学、血液化学、尿液分析和凝血参数，以及心电图。
23个月
确定单剂量和多剂量药代动力学 (PK) 曲线
大体时间：约8个月
为了确定 LGH447 和 BYL719 组合（Ib 和 II 期）和单独 LGH447（II 期）的单剂量和多剂量 PK 曲线，通过分别在研究药物组合给药前后的不同时间点测量 LGH447 和 BYL719 的血浆浓度1b 期所有患者和 2 期研究每组前 15 名患者的第 1 周期和后续周期内的天数。 PK 参数包括但不限于 Cmax、AUCinf、AUClast、AUCtau、T1/2、Tmax、Racc、CL/F 和 Vz/F
约8个月
骨髓抽吸物中 pS6RP 和 4EBP1 水平与外周血中 4EBP1 治疗前后水平的变化
大体时间：基线，第 2 周期第 1 天
周期 2 = 28 天； LGH447 介导的 PIM 通路靶点调节将通过流式细胞术、免疫组织化学或其他认为合适的方法从骨髓活检和/或抽吸物的收集中进行评估。 标记物磷酸化的减少（例如。 S6RP 和 4EBP1) 将在给药前和给药后的骨髓抽吸样本和外周血样本中进行测量。
基线，第 2 周期第 1 天
第二阶段：ORR 的绝对差异
大体时间：29 个月（学习结束）
将计算两组之间 ORR 绝对差异的观察值和贝叶斯估计值。 将提供差异的 80% 置信区间和可信区间。 研究结束（定义为所有患者完成至少 6 个周期的治疗或停止治疗，或失访的时间，以先发生者为准。
29 个月（学习结束）
疾病控制率
大体时间：29 个月（学习结束）
使用经过修改的国际骨髓瘤工作组标准，具有 sCR、CR、VGPR、PR、MR 或 SD 的最佳总体反应的患者比例。 研究结束（定义为所有患者完成至少 6 个周期的治疗或停止治疗，或失访的时间，以先发生者为准。
29 个月（学习结束）
无进展生存期
大体时间：29 个月（学习结束）
定义为从治疗开始到事件定义为首次记录的 PD/复发或因任何原因死亡的日期的时间，以先到者为准。 研究结束（定义为所有患者完成至少 6 个周期的治疗或停止治疗，或失访的时间，以先发生者为准。
29 个月（学习结束）
响应时间
大体时间：29 个月（学习结束）
从随机化日期到首次记录最佳总体反应（sCR、CR、VPGR 或 PR）之间的时间。 研究结束（定义为所有患者完成至少 6 个周期的治疗或停止治疗，或失访的时间，以先发生者为准。
29 个月（学习结束）
反应持续时间
大体时间：29 个月（学习结束）
定义为从第一次记录的 PR 发作或更好反应到记录的 PD/复发或多发性骨髓瘤死亡日期的持续时间。 研究结束（定义为所有患者完成至少 6 个周期的治疗或停止治疗，或失访的时间，以先发生者为准。
29 个月（学习结束）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年7月23日

初级完成 (实际的)

2015年10月28日

研究完成 (实际的)

2015年10月28日

研究注册日期

首次提交

2014年5月1日

首先提交符合 QC 标准的

2014年5月19日

首次发布 (估计)

2014年5月21日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年12月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年12月16日

最后验证

2018年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CLGH447X2103C
  • 2013-004959-21 (EudraCT编号)

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