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Étude de l'innocuité et de l'efficacité de LGH447 et BYL719 chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire

16 décembre 2020 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude multicentrique de phase Ib/II sur le LGH447 oral en association avec le BYL719 oral chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire

Il s'agit d'une étude de phase Ib/II dont l'objectif principal de la partie de phase Ib est d'estimer la DMT et/ou la dose de phase 2 recommandée (RP2D) de la combinaison de LGH447 et de BYL719 lorsqu'elle est administrée par voie orale à des patients adultes atteints de polyarthrite récidivante et réfractaire. myélome. Une fois que le MTD et/ou le RP2D sont déterminés pour la combinaison de LGH447 et BYL719, des patients supplémentaires seront recrutés dans la phase II pour déterminer si la combinaison de LGH447 et BYL719 présente une activité anti-myélome multiple améliorée par rapport à l'agent unique LGH447. Cet essai n'a jamais atteint la phase II de cet essai.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Heidelberg, Allemagne, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Allemagne, 24105
        • Novartis Investigative Site
  • Australie
    • Victoria
      • Prahran, Victoria, Australie, 3181
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • MI
      • Milano, MI, Italie, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Singapour
      • Singapore, Singapour, 169608
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030-4009
        • University of Texas/MD Anderson Cancer Center Dept.ofMDAndersonCancerCtr(SC)
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105
        • Seattle Cancer Care Alliance Oncology Dept
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, États-Unis, 53792-6164
        • University of Wisconsin / Paul P. Carbone Comp Cancer Center Dept of Onc.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 2
  • Patients avec un diagnostic confirmé de myélome multiple qui ont reçu deux lignes de traitement ou plus et qui sont réfractaires à leur ligne de traitement la plus récente, définie comme une rechute pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant leur dernière ligne de traitement. Si le patient n'a pas reçu de médicament immunomodulateur (IMID) ou d'inhibiteur du protéasome comme traitement antérieur, l'investigateur doit en informer Novartis avant l'inscription du patient. Les patients qui ont déjà reçu une greffe de moelle osseuse et qui répondent par ailleurs aux critères d'inclusion sont éligibles pour cette étude

  • Pour les patients de la phase II de l'étude, doivent avoir une maladie mesurable définie par au moins 1 des 3 mesures suivantes :

    • Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL
    • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures OU
    • Chaîne légère libre (FLC) sérique > 100 mg/L de FLC impliquée
  • Tous les patients doivent être disposés à subir une aspiration et/ou une biopsie obligatoires de la moelle osseuse au départ pour l'évaluation du biomarqueur/pharmacodynamie et de l'état de la maladie

Critère d'exclusion:

  • Traitement antinéoplasique systémique (y compris les anticorps thérapeutiques non conjugués et les immunoconjugués de toxines) ou tout traitement expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude
  • Radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude, à l'exception de la radiothérapie localisée pour les lésions osseuses lytiques et les plasmocytomes
  • Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la première dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude
  • Traitement en cours avec des corticostéroïdes chroniques ou à forte dose. Stéroïdes à faible dose (c.-à-d. prednisone ≤ 10 mg ou une dose de stéroïde équivalente), les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés
  • Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec un médicament interdit qui ne peut être interrompu au moins une semaine avant le début du traitement :
  • Substrats à index thérapeutique étroit, inhibiteurs puissants et inducteurs puissants du CYP3A4
  • Inhibiteurs puissants du CYP2D6
  • Substrats à index thérapeutique étroit du CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6
  • L'un des résultats de laboratoire clinique suivants lors du dépistage (c'est-à-dire dans les 28 jours précédant la première dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude) :
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000/mm3 sans prise en charge du facteur de croissance dans les 7 jours précédant le test
  • Numération plaquettaire < 75 000 mm3 sans soutien transfusionnel dans les 7 jours précédant le test
  • Bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale (LSN).
  • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 fois la LSN.
  • Clairance de la créatinine calculée < 30 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
  • Intervalle QT corrigé (QTc) de > 450 millisecondes (ms) chez les hommes et > 470 millisecondes (ms) chez les femmes sur l'électrocardiogramme (ECG) de base (en utilisant l'intervalle QT corrigé de Fridericia [QTcF]

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Phase Ib : LGH447 + BYL719
Augmentation de dose, LGH447 en combinaison avec BYL719
Médicament: LGH447
inhibiteur pan-PIM
Médicament: BYL719
Inhibiteur PI3K-alpha
Expérimental: Phase II : LGH447 + BYL719
LGH447 + BYL719 (dosage selon MTD/RP2D de la phase Ib de l'étude)
Médicament: LGH447
inhibiteur pan-PIM
Médicament: BYL719
Inhibiteur PI3K-alpha
Expérimental: Phase II : LGH447 seul
LGH447 seul (dosage selon RDE en monothérapie)
Médicament: LGH447
inhibiteur pan-PIM

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase Ib : Nombre de toxicités limitant la dose totale (DLT)
Délai: Cycle 1 (28 jours)
Utilisation d'un modèle de régression logistique bayésien (BLRM) pour guider l'escalade de dose et prédire la MTD ou déterminer le RP2D pour LGH447 en combinaison avec BYL719 dans le myélome multiple récidivant et réfractaire. La fréquence et les caractéristiques des DLT seront évaluées.
Cycle 1 (28 jours)
Phase II : taux de réponse global (ORR) tel qu'évalué par les enquêteurs
Délai: 29 mois (Fin d'études)

La proportion de patients avec une meilleure réponse globale confirmée de réponse complète stricte (sCR), de réponse complète (CR), de très bonne réponse partielle (VGPR) ou de réponse partielle (PR) telle qu'évaluée par les enquêteurs à l'aide du groupe de travail international sur le myélome (IMWG ) Critères avec modifications.

Fin de l'étude (définie comme le moment où tous les patients ont terminé au moins 6 cycles de traitement ou interrompu le traitement, ou ont été perdus de vue, selon la première éventualité.
29 mois (Fin d'études)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase II : variation en pourcentage de l'ORR (taux de réponse global) entre les deux bras
Délai: 29 mois (Fin d'études)
Le changement en pourcentage de l'ORR entre les deux bras, LGH447 en combinaison avec BYL719 et LGH447 seul, est le paramètre d'intérêt. Les estimations observées et bayésiennes du changement en pourcentage du TRO ainsi que les intervalles de confiance à 80 % et les intervalles crédibles seront calculés. Fin de l'étude (définie comme le moment où tous les patients ont terminé au moins 6 cycles de traitement ou interrompu le traitement, ou ont été perdus de vue, selon la première éventualité.
29 mois (Fin d'études)
Nombre de participants présentant des événements indésirables, des événements indésirables graves, des modifications des valeurs de laboratoire et des électrocardiogrammes (ECG), comme mesure de sécurité et de tolérabilité.
Délai: 23 mois
Les évaluations consistaient à enregistrer tous les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG), la surveillance régulière de l'hématologie, de la chimie du sang, de l'analyse d'urine et des paramètres de coagulation, ainsi que des électrocardiogrammes.
23 mois
Déterminer les profils pharmacocinétiques (PK) à dose unique et à doses multiples
Délai: Environ 8 mois
Déterminer les profils pharmacocinétiques à dose unique et à doses multiples de la combinaison LGH447 et BYL719 (Phase Ib et II) et du LGH447 seul (Phase II), en mesurant les concentrations plasmatiques de LGH447 et BYL719 respectivement à différents moments avant et après l'administration de la combinaison de médicaments à l'étude sur plusieurs jours du cycle 1 et des cycles suivants pour tous les patients de la phase 1b et pour les 15 premiers patients de chaque bras de la phase 2 de l'étude. Paramètres PK incluant, mais sans s'y limiter, Cmax, AUCinf, AUClast, AUCtau,T1/2, Tmax, Racc, CL/F et Vz/F
Environ 8 mois
Changements entre les niveaux avant et après traitement des niveaux de pS6RP et de 4EBP1 dans les aspirats de moelle osseuse et de 4EBP1 dans le sang périphérique
Délai: ligne de base, Cycle 2 Jour 1
Cycle 2 = 28 jours ; La modulation cible médiée par LGH447 de la voie PIM sera évaluée à partir de la collecte de biopsie de moelle osseuse et/ou d'aspirations par cytométrie en flux, immunohistochimie ou d'autres méthodes jugées appropriées. Diminution de la phosphorylation des marqueurs (par ex. S6RP et 4EBP1) seront mesurés dans les échantillons d'aspiration de moelle osseuse pré- et post-dose et dans les échantillons de sang périphérique.
ligne de base, Cycle 2 Jour 1
Phase II : Différence absolue d'ORR
Délai: 29 mois (Fin d'études)
Les estimations observées et bayésiennes de la différence absolue du TRO entre les deux bras seront calculées. Les intervalles de confiance à 80 % et les intervalles crédibles pour la différence seront fournis. Fin de l'étude (définie comme le moment où tous les patients ont terminé au moins 6 cycles de traitement ou interrompu le traitement, ou ont été perdus de vue, selon la première éventualité.
29 mois (Fin d'études)
Taux de contrôle des maladies
Délai: 29 mois (Fin d'études)
Proportion de patients avec une meilleure réponse globale de sCR, CR, VGPR, PR, MR ou SD, en utilisant les critères du groupe de travail international sur le myélome avec modification. Fin de l'étude (définie comme le moment où tous les patients ont terminé au moins 6 cycles de traitement ou interrompu le traitement, ou ont été perdus de vue, selon la première éventualité.
29 mois (Fin d'études)
Survie sans progression
Délai: 29 mois (Fin d'études)
Défini comme le temps entre le début du traitement et la date de l'événement défini comme la première MP/rechute documentée, ou le décès dû à n'importe quelle cause, selon la première éventualité. Fin de l'étude (définie comme le moment où tous les patients ont terminé au moins 6 cycles de traitement ou interrompu le traitement, ou ont été perdus de vue, selon la première éventualité.
29 mois (Fin d'études)
Délai de réponse
Délai: 29 mois (Fin d'études)
Le temps écoulé entre la date de randomisation et la première meilleure réponse globale documentée (sCR, CR, VPGR ou PR). Fin de l'étude (définie comme le moment où tous les patients ont terminé au moins 6 cycles de traitement ou interrompu le traitement, ou ont été perdus de vue, selon la première éventualité.
29 mois (Fin d'études)
Durée de la réponse
Délai: 29 mois (Fin d'études)
Défini comme la durée entre le premier début documenté de RP ou une meilleure réponse et la date documentée de MP/rechute ou décès dû au myélome multiple. Fin de l'étude (définie comme le moment où tous les patients ont terminé au moins 6 cycles de traitement ou interrompu le traitement, ou ont été perdus de vue, selon la première éventualité.
29 mois (Fin d'études)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

23 juillet 2014

Achèvement primaire (Réel)

28 octobre 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

28 octobre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 mai 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 mai 2014

Première publication (Estimation)

21 mai 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 décembre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 décembre 2020

Dernière vérification

1 avril 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLGH447X2103C
  • 2013-004959-21 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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