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Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von LGH447 und BYL719 bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

16. Dezember 2020 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Eine multizentrische Phase-Ib/II-Studie zu oralem LGH447 in Kombination mit oralem BYL719 bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

Dies ist eine Phase-Ib/II-Studie, bei der der Hauptzweck des Phase-Ib-Teils darin besteht, die MTD und/oder die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) der Kombination aus LGH447 und BYL719 bei oraler Verabreichung an erwachsene Patienten mit rezidivierenden und refraktären Multiplen abzuschätzen Myelom. Sobald die MTD und/oder RP2D für die Kombination von LGH447 und BYL719 bestimmt sind, werden weitere Patienten in den Phase-II-Teil aufgenommen, um festzustellen, ob die Kombination von LGH447 und BYL719 eine verbesserte Aktivität gegen das multiple Myelom im Vergleich zum Einzelwirkstoff LGH447 aufweist. Diese Studie hat es nie in den Phase-II-Teil dieser Studie geschafft.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • Victoria
      • Prahran, Victoria, Australien, 3181
        • Novartis Investigative Site
  • Deutschland
      • Heidelberg, Deutschland, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Deutschland, 24105
        • Novartis Investigative Site
  • Italien
    • MI
      • Milano, MI, Italien, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 169608
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030-4009
        • University of Texas/MD Anderson Cancer Center Dept.ofMDAndersonCancerCtr(SC)
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98105
        • Seattle Cancer Care Alliance Oncology Dept
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53792-6164
        • University of Wisconsin / Paul P. Carbone Comp Cancer Center Dept of Onc.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2
  • Patienten mit einer bestätigten Diagnose eines multiplen Myeloms, die zwei oder mehr Therapielinien erhalten haben und gegenüber ihrer letzten Therapielinie refraktär sind, definiert als Rückfall während der Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach ihrer letzten Therapielinie. Wenn der Patient weder ein immunmodulatorisches Medikament (IMID) noch einen Proteasom-Inhibitor als vorherige Therapie erhalten hat, muss der Prüfarzt Novartis vor der Aufnahme des Patienten benachrichtigen. Patienten, die zuvor eine Knochenmarktransplantation erhalten haben und ansonsten die Einschlusskriterien erfüllen, sind für diese Studie geeignet

  • Bei Patienten im Phase-II-Teil der Studie muss eine messbare Erkrankung vorliegen, die durch mindestens 1 der folgenden 3 Messungen definiert ist:

    • Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl
    • M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden ODER
    • Freie Leichtkette (FLC) im Serum > 100 mg/L der beteiligten FLC
  • Alle Patienten müssen bereit sein, sich zu Studienbeginn einer obligatorischen Knochenmarkpunktion und/oder -biopsie zur Beurteilung von Biomarkern/Pharmakodynamik und Krankheitsstatus zu unterziehen

Ausschlusskriterien:

  • Systemische antineoplastische Therapie (einschließlich unkonjugierter therapeutischer Antikörper und Toxin-Immunkonjugate) oder jede experimentelle Therapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis eines der beiden Studienmedikamente
  • Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines der beiden Studienmedikamente, mit Ausnahme der lokalisierten Strahlentherapie bei lytischen Knochenläsionen und Plasmozytomen
  • Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eines der beiden Studienmedikamente
  • Laufende Therapie mit chronischen oder hochdosierten Kortikosteroiden. Niedrig dosierte Steroide (d. h. Prednison ≤ 10 mg oder eine äquivalente Steroiddosis), inhalative und topische Steroide sind erlaubt
  • Patienten, die derzeit mit einem verbotenen Medikament behandelt werden, das mindestens eine Woche vor Behandlungsbeginn nicht abgesetzt werden kann:
  • Substrate mit engem therapeutischen Index, starke Inhibitoren und starke Induktoren von CYP3A4
  • Starke Inhibitoren von CYP2D6
  • Substrate mit geringem therapeutischen Index von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6
  • Eines der folgenden klinischen Laborergebnisse während des Screenings (d. h. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis eines der beiden Studienmedikamente):
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.000/mm3 ohne Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor dem Test
  • Thrombozytenzahl < 75.000 mm3 ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor dem Test
  • Bilirubin > 1,5-mal die Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
  • Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) > 3 mal ULN.
  • Berechnete Kreatinin-Clearance < 30 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Gleichung
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) von > 450 Millisekunden (ms) bei Männern und > 470 Millisekunden (ms) bei Frauen im Elektrokardiogramm (EKG) zu Studienbeginn (unter Verwendung des korrigierten QT-Intervalls von Fridericia [QTcF].

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Phase Ib: LGH447 + BYL719
Dosissteigerung, LGH447 in Kombination mit BYL719
Arzneimittel: LGH447
Pan-PIM-Inhibitor
Arzneimittel: BYL719
PI3K-alpha-Hemmer
Experimental: Phase II: LGH447 + BYL719
LGH447 + BYL719 (Dosierung gemäß MTD/RP2D aus dem Phase-Ib-Teil der Studie)
Arzneimittel: LGH447
Pan-PIM-Inhibitor
Arzneimittel: BYL719
PI3K-alpha-Hemmer
Experimental: Phase II: LGH447 allein
LGH447 allein (Dosierung nach Einzelwirkstoff-RDE)
Arzneimittel: LGH447
Pan-PIM-Inhibitor

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase Ib: Anzahl der dosislimitierenden Gesamttoxizitäten (DLT)
Zeitfenster: Zyklus 1 (28 Tage)
Verwendung eines Bayes'schen logistischen Regressionsmodells (BLRM) zur Steuerung der Dosiseskalation und Vorhersage der MTD oder Bestimmung der RP2D für LGH447 in Kombination mit BYL719 bei rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Häufigkeit und Eigenschaften von DLTs werden bewertet.
Zyklus 1 (28 Tage)
Phase II: Gesamtansprechrate (ORR) wie von Prüfärzten bewertet
Zeitfenster: 29 Monate (Studienende)

Der Anteil der Patienten mit einem bestätigten besten Gesamtansprechen von Stringent Complete Response (sCR), Complete Response (CR), Very Good Partial Response (VGPR) oder Partial Response (PR), wie von Prüfärzten unter Verwendung der International Myeloma Working Group (IMWG ) Kriterien mit Modifikationen.

Ende der Studie (definiert als der Zeitpunkt, an dem alle Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen abgeschlossen oder die Behandlung abgebrochen haben oder für die Nachsorge verloren gegangen sind, je nachdem, was zuerst eintritt.
29 Monate (Studienende)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase II: Prozentuale Veränderung der ORR (Gesamtansprechrate) zwischen den beiden Armen
Zeitfenster: 29 Monate (Studienende)
Die prozentuale Änderung der ORR zwischen den beiden Armen, LGH447 in Kombination mit BYL719 und LGH447 allein, ist der interessierende Parameter. Es werden sowohl beobachtete als auch Bayessche Schätzungen der prozentualen ORR-Änderung zusammen mit 80-%-Konfidenzintervallen und glaubwürdigen Intervallen berechnet. Ende der Studie (definiert als der Zeitpunkt, an dem alle Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen abgeschlossen oder die Behandlung abgebrochen haben oder für die Nachsorge verloren gegangen sind, je nachdem, was zuerst eintritt.
29 Monate (Studienende)
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Veränderungen von Laborwerten und Elektrokardiogrammen (EKGs) als Maß für Sicherheit und Verträglichkeit.
Zeitfenster: 23 Monate
Die Bewertungen bestanden aus der Aufzeichnung aller unerwünschten Ereignisse (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs), der regelmäßigen Überwachung von Hämatologie, Blutchemie, Urinanalyse und Gerinnungsparametern sowie Elektrokardiogrammen.
23 Monate
Bestimmung von Pharmakokinetikprofilen (PK) bei Einzel- und Mehrfachdosis
Zeitfenster: Ungefähr 8 Monate
Um die Einzel- und Mehrfachdosis-PK-Profile der LGH447- und BYL719-Kombination (Phase Ib und II) und LGH447 allein (Phase II) zu bestimmen, wurden die Plasmakonzentrationen von LGH447 bzw. BYL719 zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach der Dosierung der Arzneimittelkombination in der Studie an mehreren gemessen Tagen innerhalb von Zyklus 1 und den folgenden Zyklen für alle Patienten in Phase 1b und für die ersten 15 Patienten in jedem Arm im Phase-2-Teil der Studie. PK-Parameter einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cmax, AUCinf, AUClast, AUCtau, T1/2, Tmax, Racc, CL/F und Vz/F
Ungefähr 8 Monate
Veränderungen zwischen den pS6RP- und 4EBP1-Spiegeln vor und nach der Behandlung in Knochenmarksaspiraten und 4EBP1 im peripheren Blut
Zeitfenster: Basislinie, Zyklus 2, Tag 1
Zyklus 2 = 28 Tage; Die LGH447-vermittelte Zielmodulation des PIM-Signalwegs wird anhand der Entnahme von Knochenmarkbiopsien und/oder Aspiraten durch Durchflusszytometrie, Immunhistochemie oder andere als geeignet erachtete Methoden bewertet. Abnahmen in der Phosphorylierung von Markern (z. S6RP und 4EBP1) werden sowohl in Knochenmark-Aspiratproben vor als auch nach der Verabreichung und in peripheren Blutproben gemessen.
Basislinie, Zyklus 2, Tag 1
Phase II: Absoluter Unterschied in der ORR
Zeitfenster: 29 Monate (Studienende)
Es werden sowohl beobachtete als auch bayessche Schätzungen der absoluten ORR-Differenz zwischen den beiden Armen berechnet. Die 80 %-Konfidenzintervalle und glaubwürdigen Intervalle für die Differenz werden angegeben. Ende der Studie (definiert als der Zeitpunkt, an dem alle Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen abgeschlossen oder die Behandlung abgebrochen haben oder für die Nachsorge verloren gegangen sind, je nachdem, was zuerst eintritt.
29 Monate (Studienende)
Seuchenkontrollrate
Zeitfenster: 29 Monate (Studienende)
Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen von sCR, CR, VGPR, PR, MR oder SD, unter Verwendung der Kriterien der International Myeloma Working Group mit Modifikation. Ende der Studie (definiert als der Zeitpunkt, an dem alle Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen abgeschlossen oder die Behandlung abgebrochen haben oder für die Nachsorge verloren gegangen sind, je nachdem, was zuerst eintritt.
29 Monate (Studienende)
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 29 Monate (Studienende)
Definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Datum des Ereignisses, das als erster dokumentierter PD/Rückfall oder Tod aus jedweder Ursache definiert ist, je nachdem, was zuerst eintritt. Ende der Studie (definiert als der Zeitpunkt, an dem alle Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen abgeschlossen oder die Behandlung abgebrochen haben oder für die Nachsorge verloren gegangen sind, je nachdem, was zuerst eintritt.
29 Monate (Studienende)
Zeit bis zur Antwort
Zeitfenster: 29 Monate (Studienende)
Die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung bis zum ersten dokumentierten besten Gesamtansprechen (sCR, CR, VPGR oder PR). Ende der Studie (definiert als der Zeitpunkt, an dem alle Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen abgeschlossen oder die Behandlung abgebrochen haben oder für die Nachsorge verloren gegangen sind, je nachdem, was zuerst eintritt.
29 Monate (Studienende)
Dauer der Reaktion
Zeitfenster: 29 Monate (Studienende)
Definiert als die Dauer vom ersten dokumentierten Auftreten von PR oder besserem Ansprechen bis zum Datum des dokumentierten PD/Rückfalls oder Todes durch multiples Myelom. Ende der Studie (definiert als der Zeitpunkt, an dem alle Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen abgeschlossen oder die Behandlung abgebrochen haben oder für die Nachsorge verloren gegangen sind, je nachdem, was zuerst eintritt.
29 Monate (Studienende)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

23. Juli 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. Oktober 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

28. Oktober 2015

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. Mai 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. Mai 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

21. Mai 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

17. Dezember 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Dezember 2020

Zuletzt verifiziert

1. April 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CLGH447X2103C
  • 2013-004959-21 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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