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Estudo da Segurança e Eficácia de LGH447 e BYL719 em Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante e Refratário

16 de dezembro de 2020 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Um estudo de fase Ib/II, multicêntrico, de LGH447 oral em combinação com BYL719 oral em pacientes com mieloma múltiplo recidivante e refratário

Este é um estudo de Fase Ib/II com o objetivo principal da parte da Fase Ib de estimar o MTD e/ou a dose recomendada de fase 2 (RP2D) da combinação de LGH447 e BYL719 quando administrado oralmente a pacientes adultos com múltiplas recaídas e refratárias mieloma. Uma vez que o MTD e/ou RP2D é determinado para a combinação de LGH447 e BYL719, pacientes adicionais serão inscritos na parte da Fase II para determinar se a combinação de LGH447 e BYL719 exibe atividade anti-mieloma múltipla melhorada em comparação com o agente único LGH447. Este teste nunca chegou à parte da Fase II deste teste.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

20

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Heidelberg, Alemanha, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Alemanha, 24105
        • Novartis Investigative Site
  • Austrália
    • Victoria
      • Prahran, Victoria, Austrália, 3181
        • Novartis Investigative Site
  • Cingapura
      • Singapore, Cingapura, 169608
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-4009
        • University of Texas/MD Anderson Cancer Center Dept.ofMDAndersonCancerCtr(SC)
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
        • Seattle Cancer Care Alliance Oncology Dept
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792-6164
        • University of Wisconsin / Paul P. Carbone Comp Cancer Center Dept of Onc.
  • Itália
    • MI
      • Milano, MI, Itália, 20133
        • Novartis Investigative Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2
  • Pacientes com diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo que receberam duas ou mais linhas de terapia e são refratários à linha de terapia mais recente, definida como recaída durante a terapia ou dentro de 60 dias a partir da última linha de terapia. Se o paciente não recebeu um medicamento imunomodulador (IMID) ou inibidor de proteassoma como terapia anterior, o investigador deve notificar a Novartis antes da inscrição do paciente. Os pacientes que receberam um transplante de medula óssea anterior e atendem aos critérios de inclusão são elegíveis para este estudo

  • Para pacientes na parte da Fase II do estudo, deve ter doença mensurável definida por pelo menos 1 das 3 medições a seguir:

    • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL
    • Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas OU
    • Cadeia leve livre sérica (FLC) > 100 mg/L de FLC envolvida
  • Todos os pacientes devem estar dispostos a se submeter a um aspirado e/ou biópsia de medula óssea obrigatório no início do estudo para avaliação de biomarcadores/farmacodinâmica e estado da doença

Critério de exclusão:

  • Terapia antineoplásica sistêmica (incluindo anticorpos terapêuticos não conjugados e imunoconjugados de toxina) ou qualquer terapia experimental em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo
  • Radioterapia dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo, exceto radioterapia localizada para lesões ósseas líticas e plasmocitomas
  • Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da primeira dose de qualquer um dos medicamentos do estudo
  • Terapia contínua com corticosteroides crônicos ou em altas doses. Esteroides de baixa dose (ou seja, prednisona ≤ 10 mg ou uma dose de esteroide equivalente), esteroides inalatórios e tópicos são permitidos
  • Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com um medicamento proibido que não pode ser interrompido pelo menos uma semana antes do início do tratamento:
  • Substratos de índice terapêutico estreito, inibidores fortes e indutores fortes de CYP3A4
  • Inibidores fortes de CYP2D6
  • Substratos de índice terapêutico estreito de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6
  • Qualquer um dos seguintes resultados laboratoriais clínicos durante a triagem (ou seja, dentro de 28 dias antes da primeira dose de qualquer um dos medicamentos do estudo):
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/mm3 sem suporte de fator de crescimento dentro de 7 dias antes do teste
  • Contagem de plaquetas < 75.000 mm3 sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores ao teste
  • Bilirrubina > 1,5 vezes o limite superior da faixa normal (LSN).
  • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 vezes o LSN.
  • Depuração de creatinina calculada < 30 ml/min de acordo com a equação de Cockcroft-Gault
  • Intervalo QT corrigido (QTc) de > 450 milissegundos (ms) em homens e > 470 milissegundos (ms) em mulheres no eletrocardiograma (ECG) basal (usando Fridericia [QTcF] intervalo QT corrigido

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Fase Ib: LGH447 + BYL719
Escalonamento de dose, LGH447 em combinação com BYL719
Medicamento: LGH447
inibidor pan-PIM
Medicamento: BYL719
Inibidor de PI3K-alfa
Experimental: Fase II: LGH447 + BYL719
LGH447 + BYL719 (dosagem de acordo com MTD/RP2D da parte da Fase Ib do estudo)
Medicamento: LGH447
inibidor pan-PIM
Medicamento: BYL719
Inibidor de PI3K-alfa
Experimental: Fase II: LGH447 sozinho
LGH447 sozinho (dosagem de acordo com RDE de agente único)
Medicamento: LGH447
inibidor pan-PIM

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase Ib: Número Total de Toxicidades Limitantes de Dose (DLT)
Prazo: Ciclo 1 (28 dias)
Usando um modelo de regressão logística bayesiana (BLRM) para orientar o escalonamento de dose e prever MTD ou determinar o RP2D para LGH447 em combinação com BYL719 em mieloma múltiplo refratário e recidivante. A frequência e as características dos DLTs serão avaliadas.
Ciclo 1 (28 dias)
Fase II: Taxa de resposta geral (ORR) avaliada pelos investigadores
Prazo: 29 meses (Fim do Estudo)

A proporção de pacientes com uma melhor resposta geral confirmada de resposta completa rigorosa (sCR), resposta completa (CR), resposta parcial muito boa (VGPR) ou resposta parcial (PR), conforme avaliado por investigadores usando o grupo de trabalho internacional sobre mieloma (IMWG ) Critérios com modificações.

Fim do estudo (definido como o momento em que todos os pacientes concluíram pelo menos 6 ciclos de tratamento ou descontinuaram o tratamento ou perderam o acompanhamento, o que ocorrer primeiro.
29 meses (Fim do Estudo)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase II: Alteração percentual de ORR (taxa de resposta geral) entre os dois braços
Prazo: 29 meses (Fim do Estudo)
A variação percentual de ORR entre os dois braços, LGH447 em combinação com BYL719 e LGH447 sozinho, é o parâmetro de interesse. Serão calculadas as estimativas observadas e bayesianas da variação percentual de ORR, juntamente com intervalos de confiança de 80% e intervalos de credibilidade. Fim do estudo (definido como o momento em que todos os pacientes concluíram pelo menos 6 ciclos de tratamento ou descontinuaram o tratamento ou perderam o acompanhamento, o que ocorrer primeiro.
29 meses (Fim do Estudo)
Número de participantes com eventos adversos, eventos adversos graves, alterações nos valores laboratoriais e eletrocardiogramas (ECGs), como medida de segurança e tolerabilidade.
Prazo: 23 meses
As avaliações consistiram em registrar todos os eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs), o monitoramento regular da hematologia, química do sangue, exame de urina e parâmetros de coagulação, bem como eletrocardiogramas.
23 meses
Determinar perfis farmacocinéticos (PK) de dose única e múltipla
Prazo: Aproximadamente 8 meses
Determinar os perfis PK de dose única e múltipla da combinação LGH447 e BYL719 (Fase Ib e II) e LGH447 sozinho (Fase II), medindo as concentrações plasmáticas de LGH447 e BYL719, respectivamente, em diferentes pontos de tempo antes e após a dosagem da combinação de drogas do estudo em vários dias dentro do ciclo 1 e ciclos subsequentes para todos os pacientes na Fase 1b e para os primeiros 15 pacientes em cada braço na parte da Fase 2 do estudo. Parâmetros PK incluindo, mas não limitados a, Cmax, AUCinf, AUClast, AUCtau,T1/2, Tmax, Racc, CL/F e Vz/F
Aproximadamente 8 meses
Alterações entre os níveis pré e pós-tratamento de pS6RP e níveis de 4EBP1 em aspirados de medula óssea e 4EBP1 em sangue periférico
Prazo: linha de base, Ciclo 2 Dia 1
Ciclo 2 = 28 dias; A modulação alvo mediada por LGH447 da via PIM será avaliada a partir da coleta de biópsia de medula óssea e/ou aspirados por citometria de fluxo, imunohistoquímica ou outros métodos considerados apropriados. Diminuições na fosforilação de marcadores (ex. S6RP e 4EBP1) serão medidos em amostras de aspirado de medula óssea pré e pós-dose e amostras de sangue periférico.
linha de base, Ciclo 2 Dia 1
Fase II: Diferença absoluta em ORR
Prazo: 29 meses (Fim do Estudo)
Serão calculadas as estimativas observadas e bayesianas da diferença absoluta em ORR entre os dois braços. Os intervalos de confiança de 80% e os intervalos de credibilidade para a diferença serão fornecidos. Fim do estudo (definido como o momento em que todos os pacientes concluíram pelo menos 6 ciclos de tratamento ou descontinuaram o tratamento ou perderam o acompanhamento, o que ocorrer primeiro.
29 meses (Fim do Estudo)
Taxa de Controle de Doenças
Prazo: 29 meses (Fim do Estudo)
Proporção de pacientes com uma melhor resposta geral de sCR, CR, VGPR, PR, MR ou SD, usando os critérios do International Myeloma Working Group Criteria com modificação. Fim do estudo (definido como o momento em que todos os pacientes concluíram pelo menos 6 ciclos de tratamento ou descontinuaram o tratamento ou perderam o acompanhamento, o que ocorrer primeiro.
29 meses (Fim do Estudo)
Sobrevivência Livre de Progressão
Prazo: 29 meses (Fim do Estudo)
Definido como o tempo desde o início do tratamento até a data do evento definido como a primeira DP/recaída documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. Fim do estudo (definido como o momento em que todos os pacientes concluíram pelo menos 6 ciclos de tratamento ou descontinuaram o tratamento ou perderam o acompanhamento, o que ocorrer primeiro.
29 meses (Fim do Estudo)
Tempo de resposta
Prazo: 29 meses (Fim do Estudo)
O tempo entre a data de randomização até a primeira melhor resposta geral documentada (sCR, CR, VPGR ou PR). Fim do estudo (definido como o momento em que todos os pacientes concluíram pelo menos 6 ciclos de tratamento ou descontinuaram o tratamento ou perderam o acompanhamento, o que ocorrer primeiro.
29 meses (Fim do Estudo)
Duração da resposta
Prazo: 29 meses (Fim do Estudo)
Definido como a duração desde o primeiro início documentado de RP ou melhor resposta até a data da DP documentada/recidiva ou morte devido a mieloma múltiplo. Fim do estudo (definido como o momento em que todos os pacientes concluíram pelo menos 6 ciclos de tratamento ou descontinuaram o tratamento ou perderam o acompanhamento, o que ocorrer primeiro.
29 meses (Fim do Estudo)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

23 de julho de 2014

Conclusão Primária (Real)

28 de outubro de 2015

Conclusão do estudo (Real)

28 de outubro de 2015

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

1 de maio de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

19 de maio de 2014

Primeira postagem (Estimativa)

21 de maio de 2014

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

17 de dezembro de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de dezembro de 2020

Última verificação

1 de abril de 2018

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CLGH447X2103C
  • 2013-004959-21 (Número EudraCT)

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