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Estudio de seguridad y eficacia de LGH447 y BYL719 en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario

16 de diciembre de 2020 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Un estudio de fase Ib/II, multicéntrico, de LGH447 oral en combinación con BYL719 oral en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario

Este es un estudio de Fase Ib/II cuyo objetivo principal es estimar la MTD y/o la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de la combinación de LGH447 y BYL719 cuando se administra por vía oral a pacientes adultos con múltiples recaídas y refractarios. mieloma. Una vez que se determina el MTD y/o RP2D para la combinación de LGH447 y BYL719, se inscribirán pacientes adicionales en la fase II para determinar si la combinación de LGH447 y BYL719 exhibe una actividad mejorada contra el mieloma múltiple en comparación con el agente único LGH447. Este ensayo nunca llegó a la fase II de este ensayo.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

20

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Heidelberg, Alemania, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Alemania, 24105
        • Novartis Investigative Site
  • Australia
    • Victoria
      • Prahran, Victoria, Australia, 3181
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-4009
        • University of Texas/MD Anderson Cancer Center Dept.ofMDAndersonCancerCtr(SC)
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
        • Seattle Cancer Care Alliance Oncology Dept
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792-6164
        • University of Wisconsin / Paul P. Carbone Comp Cancer Center Dept of Onc.
  • Italia
    • MI
      • Milano, MI, Italia, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 169608
        • Novartis Investigative Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 2
  • Pacientes con un diagnóstico confirmado de mieloma múltiple que han recibido dos o más líneas de terapia y son refractarios a su línea de terapia más reciente, definida como una recaída durante la terapia o dentro de los 60 días posteriores a su última línea de terapia. Si el paciente no ha recibido un fármaco inmunomodulador (IMID) o un inhibidor del proteasoma como terapia previa, el investigador debe notificar a Novartis antes de la inscripción del paciente. Los pacientes que hayan recibido un trasplante de médula ósea anterior y que cumplan con los criterios de inclusión son elegibles para este estudio.

  • Para los pacientes en la parte de la Fase II del estudio, deben tener una enfermedad medible definida por al menos 1 de las siguientes 3 mediciones:

    • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL
    • Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas O
    • Cadena ligera libre en suero (FLC) > 100 mg/L de FLC involucrada
  • Todos los pacientes deben estar dispuestos a someterse a un aspirado y/o biopsia de médula ósea obligatorio al inicio del estudio para la evaluación de biomarcadores/farmacodinamia y estado de la enfermedad.

Criterio de exclusión:

  • Terapia antineoplásica sistémica (incluidos anticuerpos terapéuticos no conjugados e inmunoconjugados de toxinas) o cualquier terapia experimental dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de cualquiera de los fármacos del estudio
  • Radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio, excepto radioterapia localizada para lesiones óseas líticas y plasmocitomas.
  • Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de cualquiera de los fármacos del estudio
  • Terapia en curso con corticosteroides crónicos o en dosis altas. Esteroides en dosis bajas (es decir, prednisona ≤ 10 mg o una dosis de esteroide equivalente), se permiten esteroides inhalados y tópicos
  • Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con un medicamento prohibido que no se puede suspender al menos una semana antes del inicio del tratamiento:
  • Sustratos de índice terapéutico estrecho, inhibidores fuertes e inductores fuertes de CYP3A4
  • Inhibidores fuertes de CYP2D6
  • Sustratos de índice terapéutico estrecho de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6
  • Cualquiera de los siguientes resultados de laboratorio clínico durante la selección (es decir, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio):
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1000/mm3 sin apoyo de factor de crecimiento en los 7 días anteriores a la prueba
  • Recuento de plaquetas < 75 000 mm3 sin soporte de transfusión dentro de los 7 días previos a la prueba
  • Bilirrubina > 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN).
  • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el LSN.
  • Depuración de creatinina calculada < 30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault
  • Intervalo QT corregido (QTc) de > 450 milisegundos (ms) en hombres y > 470 milisegundos (ms) en mujeres en el electrocardiograma (ECG) inicial (usando Fridericia [QTcF] intervalo QT corregido

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Fase Ib: LGH447 + BYL719
Aumento de dosis, LGH447 en combinación con BYL719
Droga: LGH447
inhibidor pan-PIM
Droga: BYL719
Inhibidor de PI3K-alfa
Experimental: Fase II: LGH447 + BYL719
LGH447 + BYL719 (dosificación según MTD/RP2D de la fase Ib del estudio)
Droga: LGH447
inhibidor pan-PIM
Droga: BYL719
Inhibidor de PI3K-alfa
Experimental: Fase II: LGH447 solo
LGH447 solo (dosificación según RDE de agente único)
Droga: LGH447
inhibidor pan-PIM

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase Ib: número de toxicidades limitantes de dosis totales (DLT)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 (28 días)
Uso de un modelo de regresión logística bayesiana (BLRM) para guiar el aumento de dosis y predecir MTD o determinar el RP2D para LGH447 en combinación con BYL719 en mieloma múltiple en recaída y refractario. Se evaluará la frecuencia y características de las DLT.
Ciclo 1 (28 días)
Fase II: Tasa de respuesta general (ORR) evaluada por los investigadores
Periodo de tiempo: 29 meses (fin de estudio)

La proporción de pacientes con una mejor respuesta general confirmada de respuesta completa estricta (sCR), respuesta completa (CR), respuesta parcial muy buena (VGPR) o respuesta parcial (PR) según la evaluación de los investigadores que utilizan el grupo de trabajo internacional de mieloma (IMWG). ) Criterios con modificaciones.

Fin del estudio (definido como el momento en que todos los pacientes han completado al menos 6 ciclos de tratamiento o han interrumpido el tratamiento, o se han perdido durante el seguimiento, lo que ocurra primero.
29 meses (fin de estudio)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase II: cambio porcentual de ORR (tasa de respuesta general) entre los dos brazos
Periodo de tiempo: 29 meses (fin de estudio)
El cambio porcentual de ORR entre los dos brazos, LGH447 en combinación con BYL719 y LGH447 solos, es el parámetro de interés. Se calcularán las estimaciones observadas y bayesianas del cambio porcentual de ORR junto con los intervalos de confianza del 80 % y los intervalos creíbles. Fin del estudio (definido como el momento en que todos los pacientes han completado al menos 6 ciclos de tratamiento o han interrumpido el tratamiento, o se han perdido durante el seguimiento, lo que ocurra primero.
29 meses (fin de estudio)
Número de participantes con eventos adversos, eventos adversos graves, cambios en los valores de laboratorio y electrocardiogramas (ECG), como medida de seguridad y tolerabilidad.
Periodo de tiempo: 23 meses
Las evaluaciones consistieron en el registro de todos los eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE), el control regular de hematología, química sanguínea, análisis de orina y parámetros de coagulación, así como electrocardiogramas.
23 meses
Determinar los perfiles farmacocinéticos (PK) de dosis única y múltiple
Periodo de tiempo: Aproximadamente 8 meses
Para determinar los perfiles farmacocinéticos de dosis única y múltiple de la combinación de LGH447 y BYL719 (Fase Ib y II) y LGH447 solo (Fase II), midiendo las concentraciones plasmáticas de LGH447 y BYL719 respectivamente en diferentes momentos antes y después de la dosificación de la combinación de fármacos del estudio en varios días dentro del ciclo 1 y ciclos subsiguientes para todos los pacientes en la Fase 1b y para los primeros 15 pacientes en cada brazo en la parte de la Fase 2 del estudio. Parámetros PK que incluyen, entre otros, Cmax, AUCinf, AUClast, AUCtau, T1/2, Tmax, Racc, CL/F y Vz/F
Aproximadamente 8 meses
Cambios entre los niveles previos y posteriores al tratamiento de los niveles de pS6RP y 4EBP1 en aspirados de médula ósea y 4EBP1 en sangre periférica
Periodo de tiempo: línea de base, Ciclo 2 Día 1
Ciclo 2 = 28 días; La modulación de destino mediada por LGH447 de la vía PIM se evaluará a partir de la recolección de biopsias y/o aspirados de médula ósea mediante citometría de flujo, inmunohistoquímica u otros métodos que se consideren apropiados. Disminuciones en la fosforilación de marcadores (ej. S6RP y 4EBP1) se medirán en muestras de aspirado de médula ósea antes y después de la dosis y en muestras de sangre periférica.
línea de base, Ciclo 2 Día 1
Fase II: diferencia absoluta en ORR
Periodo de tiempo: 29 meses (fin de estudio)
Se calcularán las estimaciones tanto observadas como bayesianas de la diferencia absoluta en ORR entre los dos brazos. Se proporcionarán los intervalos de confianza del 80% y los intervalos creíbles para la diferencia. Fin del estudio (definido como el momento en que todos los pacientes han completado al menos 6 ciclos de tratamiento o han interrumpido el tratamiento, o se han perdido durante el seguimiento, lo que ocurra primero.
29 meses (fin de estudio)
Tasa de control de enfermedades
Periodo de tiempo: 29 meses (fin de estudio)
Proporción de pacientes con la mejor respuesta general de sCR, CR, VGPR, PR, MR o SD, utilizando los Criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma con modificaciones. Fin del estudio (definido como el momento en que todos los pacientes han completado al menos 6 ciclos de tratamiento o han interrumpido el tratamiento, o se han perdido durante el seguimiento, lo que ocurra primero.
29 meses (fin de estudio)
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 29 meses (fin de estudio)
Definido como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha del evento definido como la primera EP documentada/recaída, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Fin del estudio (definido como el momento en que todos los pacientes han completado al menos 6 ciclos de tratamiento o han interrumpido el tratamiento, o se han perdido durante el seguimiento, lo que ocurra primero.
29 meses (fin de estudio)
Tiempo de respuesta
Periodo de tiempo: 29 meses (fin de estudio)
El tiempo entre la fecha de aleatorización hasta la primera mejor respuesta global documentada (sCR, CR, VPGR o PR). Fin del estudio (definido como el momento en que todos los pacientes han completado al menos 6 ciclos de tratamiento o han interrumpido el tratamiento, o se han perdido durante el seguimiento, lo que ocurra primero.
29 meses (fin de estudio)
Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: 29 meses (fin de estudio)
Definido como la duración desde el primer inicio documentado de RP o mejor respuesta hasta la fecha documentada de EP/recaída o muerte por mieloma múltiple. Fin del estudio (definido como el momento en que todos los pacientes han completado al menos 6 ciclos de tratamiento o han interrumpido el tratamiento, o se han perdido durante el seguimiento, lo que ocurra primero.
29 meses (fin de estudio)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

23 de julio de 2014

Finalización primaria (Actual)

28 de octubre de 2015

Finalización del estudio (Actual)

28 de octubre de 2015

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

1 de mayo de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de mayo de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

21 de mayo de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

17 de diciembre de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de diciembre de 2020

Última verificación

1 de abril de 2018

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CLGH447X2103C
  • 2013-004959-21 (Número EudraCT)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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