Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Studie av säkerheten och effektiviteten av LGH447 och BYL719 hos patienter med återfall och refraktärt multipelt myelom

16 december 2020 uppdaterad av: Novartis Pharmaceuticals

En fas Ib/II, multicenter, studie av oral LGH447 i kombination med oral BYL719 hos patienter med återfall och refraktärt multipelt myelom

Detta är en fas Ib/II-studie med det primära syftet med fas Ib-delen att uppskatta MTD och/eller rekommenderad fas 2-dos (RP2D) av kombinationen av LGH447 och BYL719 när den administreras oralt till vuxna patienter med återfall och refraktär multipel. myelom. När MTD och/eller RP2D har bestämts för kombinationen av LGH447 och BYL719, kommer ytterligare patienter att inkluderas i Fas II-delen för att avgöra om kombinationen av LGH447 och BYL719 uppvisar förbättrad anti-multipelt myelomaktivitet jämfört med LGH447 för singelmedel. Denna studie kom aldrig till Fas II-delen av denna studie.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

20

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Australien
    • Victoria
      • Prahran, Victoria, Australien, 3181
        • Novartis Investigative Site
  • Förenta staterna
    • Texas
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030-4009
        • University of Texas/MD Anderson Cancer Center Dept.ofMDAndersonCancerCtr(SC)
    • Washington
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98105
        • Seattle Cancer Care Alliance Oncology Dept
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Förenta staterna, 53792-6164
        • University of Wisconsin / Paul P. Carbone Comp Cancer Center Dept of Onc.
  • Italien
    • MI
      • Milano, MI, Italien, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 169608
        • Novartis Investigative Site
  • Tyskland
      • Heidelberg, Tyskland, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Tyskland, 24105
        • Novartis Investigative Site

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 2
  • Patienter med en bekräftad diagnos av multipelt myelom som har fått två eller flera behandlingslinjer och som är refraktära mot sin senaste behandlingslinje, definierat som återfall under behandling eller inom 60 dagar från sin sista behandlingslinje. Om patienten inte har fått antingen ett immunmodulerande läkemedel (IMID) eller proteasomhämmare som en tidigare behandling måste utredaren meddela Novartis innan patienten registreras. Patienter som tidigare har fått en benmärgstransplantation och i övrigt uppfyller inklusionskriterierna är kvalificerade för denna studie

  • För patienter i fas II-delen av studien måste ha en mätbar sjukdom definierad av minst 1 av följande 3 mätningar:

    • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL
    • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timmar ELLER
    • Serumfri lätt kedja (FLC) > 100 mg/L involverad FLC
  • Alla patienter måste vara villiga att genomgå en obligatorisk benmärgsaspiration och/eller biopsi vid baslinjen för bedömning av biomarkör/farmakodynamik och sjukdomsstatus

Exklusions kriterier:

  • Systemisk antineoplastisk terapi (inklusive okonjugerade terapeutiska antikroppar och toxinimmunkonjugat) eller någon experimentell terapi inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före den första dosen av endera studieläkemedlet
  • Strålbehandling inom 14 dagar före den första dosen av endera studieläkemedlet förutom lokal strålbehandling för lytiska benskador och plasmacytom
  • Större operation inom 2 veckor före den första dosen av endera studieläkemedlet
  • Pågående terapi med kroniska eller högdos kortikosteroider. Lågdossteroider (dvs. prednison ≤ 10 mg eller motsvarande steroiddos), inhalerade och topikala steroider är tillåtna
  • Patienter som för närvarande får behandling med ett förbjudet läkemedel som inte kan avbrytas minst en vecka före behandlingsstart:
  • Substrat med smalt terapeutiskt index, starka hämmare och starka inducerare av CYP3A4
  • Starka hämmare av CYP2D6
  • Snävt terapeutiskt indexsubstrat för CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6
  • Något av följande kliniska laboratorieresultat under screening (d.v.s. inom 28 dagar före den första dosen av endera studieläkemedlet):
  • Absolut neutrofilantal (ANC) < 1 000/mm3 utan tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar före testning
  • Trombocytantal < 75 000 mm3 utan transfusionsstöd inom 7 dagar före testning
  • Bilirubin > 1,5 gånger den övre gränsen för normalområdet (ULN).
  • Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 3 gånger ULN.
  • Beräknat kreatininclearance < 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults ekvation
  • Korrigerat QT-intervall (QTc) på > 450 millisekunder (ms) hos män och > 470 millisekunder (ms) hos kvinnor på baslinjeelektrokardiogram (EKG) (med hjälp av Fridericia [QTcF] korrigerat QT-intervall

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Fas Ib: LGH447 + BYL719
Dosökning, LGH447 i kombination med BYL719
Läkemedel: LGH447
pan-PIM-hämmare
Läkemedel: BYL719
PI3K-alfa-hämmare
Experimentell: Fas II: LGH447 + BYL719
LGH447 + BYL719 (dosering enligt MTD/RP2D från fas Ib-delen av studien)
Läkemedel: LGH447
pan-PIM-hämmare
Läkemedel: BYL719
PI3K-alfa-hämmare
Experimentell: Fas II: LGH447 enbart
LGH447 enbart (dosering enligt RDE för enstaka medel)
Läkemedel: LGH447
pan-PIM-hämmare

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Fas Ib: Antal totala dosbegränsande toxiciteter (DLT)
Tidsram: Cykel 1 (28 dagar)
Använda en Bayesiansk logistisk regressionsmodell (BLRM) för att styra dosökning och förutsäga MTD eller bestämma RP2D för LGH447 i kombination med BYL719 vid återfall och refraktärt multipelt myelom. Frekvensen och egenskaperna hos DLT kommer att bedömas.
Cykel 1 (28 dagar)
Fas II: Övergripande svarsfrekvens (ORR) enligt bedömning av utredarna
Tidsram: 29 månader (studieslut)

Andelen patienter med ett bekräftat bästa övergripande svar av stringent fullständigt svar (sCR), fullständigt svar (CR), mycket bra partiellt svar (VGPR) eller partiellt svar (PR) enligt bedömning av utredare med hjälp av International Myeloma Working Group (IMWG) ) Kriterier med ändringar.

Slut på studien (definieras som den tid då alla patienter har avslutat minst 6 behandlingscykler eller avbrutit behandlingen, eller har tappat uppföljningen, beroende på vilket som inträffar först.
29 månader (studieslut)

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Fas II: Procentuell förändring av ORR (Overall Response Rate) mellan de två armarna
Tidsram: 29 månader (studieslut)
ORR procentuell förändring mellan de två armarna, LGH447 i kombination med BYL719 och LGH447 enbart, är parametern av intresse. Både observerade och Bayesianska uppskattningar av ORR procentuell förändring tillsammans med 80 % konfidensintervall och trovärdiga intervall kommer att beräknas. Slut på studien (definieras som den tid då alla patienter har avslutat minst 6 behandlingscykler eller avbrutit behandlingen, eller har tappat uppföljningen, beroende på vilket som inträffar först.
29 månader (studieslut)
Antal deltagare med biverkningar, allvarliga biverkningar, förändringar i laboratorievärden och elektrokardiogram (EKG), som ett mått på säkerhet och tolerabilitet.
Tidsram: 23 månader
Bedömningarna bestod av registrering av alla biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE), regelbunden övervakning av hematologi, blodkemi, urinanalys och koagulationsparametrar, samt elektrokardiogram.
23 månader
Bestäm profiler för farmakokinetik (PK) för enkeldos och multipeldos
Tidsram: Cirka 8 månader
För att fastställa enkel- och multipeldos-PK-profilerna för kombinationen LGH447 och BYL719 (Fas Ib och II) och LGH447 ensam (Fas II), genom att mäta plasmakoncentrationer av LGH447 respektive BYL719 vid olika tidpunkter före och efter studiens läkemedelskombinationsdosering på flera dagar inom cykel 1 och efterföljande cykler för alla patienter i fas 1b och för de första 15 patienterna i varje arm i fas 2-delen av studien. PK-parametrar inklusive men inte begränsade till Cmax, AUCinf, AUClast, AUCtau,T1/2, Tmax, Racc, CL/F och Vz/F
Cirka 8 månader
Förändringar mellan nivåer av pS6RP och 4EBP1 före och efter behandling i benmärgsaspirat och 4EBP1 i perifert blod
Tidsram: baslinje, cykel 2 Dag 1
Cykel 2 = 28 dagar; LGH447-medierad målmodulering av PIM-vägen kommer att bedömas från insamling av benmärgsbiopsi och/eller aspirater genom flödescytometri, immunhistokemi eller andra metoder som bedöms lämpliga. Minskar fosforyleringen av markörer (t.ex. S6RP och 4EBP1) kommer att mätas i både före och efter dos benmärgsaspiratprover och perifera blodprover.
baslinje, cykel 2 Dag 1
Fas II: Absolut skillnad i ORR
Tidsram: 29 månader (studieslut)
Både observerade och Bayesianska uppskattningar av absolut skillnad i ORR mellan de två armarna kommer att beräknas. 80 % konfidensintervall och trovärdiga intervall för skillnaden kommer att tillhandahållas. Slut på studien (definieras som den tid då alla patienter har avslutat minst 6 behandlingscykler eller avbrutit behandlingen, eller har tappat uppföljningen, beroende på vilket som inträffar först.
29 månader (studieslut)
Sjukdomskontrollfrekvens
Tidsram: 29 månader (studieslut)
Andel patienter med det bästa övergripande svaret av sCR, CR, VGPR, PR, MR eller SD, med hjälp av International Myeloma Working Group Criteria med modifiering. Slut på studien (definieras som den tid då alla patienter har avslutat minst 6 behandlingscykler eller avbrutit behandlingen, eller har tappat uppföljningen, beroende på vilket som inträffar först.
29 månader (studieslut)
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: 29 månader (studieslut)
Definieras som tiden från behandlingsstart till datum för händelsen definierad som den första dokumenterade PD/återfallet, eller dödsfall på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffar först. Slut på studien (definieras som den tid då alla patienter har avslutat minst 6 behandlingscykler eller avbrutit behandlingen, eller har tappat uppföljningen, beroende på vilket som inträffar först.
29 månader (studieslut)
Dags att svara
Tidsram: 29 månader (studieslut)
Tiden mellan datum för randomisering tills det första dokumenterade bästa totala svaret (sCR, CR, VPGR eller PR). Slut på studien (definieras som den tid då alla patienter har avslutat minst 6 behandlingscykler eller avbrutit behandlingen, eller har tappat uppföljningen, beroende på vilket som inträffar först.
29 månader (studieslut)
Varaktighet för svar
Tidsram: 29 månader (studieslut)
Definieras som varaktigheten från den första dokumenterade debuten av PR eller bättre svar till datumet för dokumenterad PD/återfall eller död på grund av multipelt myelom. Slut på studien (definieras som den tid då alla patienter har avslutat minst 6 behandlingscykler eller avbrutit behandlingen, eller har tappat uppföljningen, beroende på vilket som inträffar först.
29 månader (studieslut)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

23 juli 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

28 oktober 2015

Avslutad studie (Faktisk)

28 oktober 2015

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

1 maj 2014

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

19 maj 2014

Första postat (Uppskatta)

21 maj 2014

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

17 december 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

16 december 2020

Senast verifierad

1 april 2018

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CLGH447X2103C
  • 2013-004959-21 (EudraCT-nummer)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera