一项评估艾曲波帕在日本难治性、中度或更重度再生障碍性贫血受试者中的安全性和有效性的研究
2019年1月31日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
一项非随机、开放标签的 II 期研究，旨在评估艾曲波帕在患有难治性、中度或更严重的再生障碍性贫血的日本受试者中的安全性和有效性
这是一项非随机、开放标签的 II 期研究，旨在评估艾曲波帕在血小板计数 <30,000/微升且抗胸腺细胞球蛋白耐药的日本中度或更重度再生障碍性贫血 (AA) 受试者中的疗效和安全性基于 ATG 的免疫抑制疗法 (IST)，在基于 ATG 的 IST 后复发，或不适合基于 ATG 的 IST。
根据之前对严重 AA 患者的研究结果，艾曲波帕有望改善三系血细胞并降低输血频率。 该研究使用血液学反应率作为主要终点，定义为三种血细胞谱系中至少一种出现改善或输血量减少的受试者比例。
总共筛选了 36 名受试者，其中 21 名受试者被纳入研究。 艾曲波帕治疗从 25 毫克 (mg)/天开始，根据血小板计数每 2 周增加 25 毫克/天，最高可达 100 毫克/天。 在开始研究治疗后 3 个月（第 13 周）进行反应评估。 治疗被评估为有效的受试者继续接受研究治疗。 在开始研究治疗后 6 个月（第 26 周）治疗被评估为有效（当满足任何反应标准时）的受试者可能会进入扩展阶段并继续使用艾曲波帕治疗。 主要终点是第 26 周时的血液学反应率。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
21
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Aichi、日本、453-8511
- Novartis Investigative Site
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Aichi、日本、460-0001
- Novartis Investigative Site
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Hyogo、日本、664-8540
- Novartis Investigative Site
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Ibaraki、日本、305-8576
- Novartis Investigative Site
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Ishikawa、日本、920-8641
- Novartis Investigative Site
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Miyagi、日本、981-1293
- Novartis Investigative Site
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Okayama、日本、700-0962
- Novartis Investigative Site
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Osaka、日本、530-0012
- Novartis Investigative Site
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Osaka、日本、543-8555
- Novartis Investigative Site
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Osaka、日本、565-0871
- Novartis Investigative Site
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Tochigi、日本、329-0498
- Novartis Investigative Site
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Tokyo、日本、141-8625
- Novartis Investigative Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 79年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
关键纳入标准：
- 受试者已给予书面知情同意。 如果受试者未满 20 岁，受试者和受试者的合法代表都必须给予知情同意。
- 日本受试者在知情同意时年龄 >=18 且 <80 岁。
- 血小板计数 <30,000/微升的中度（II 期）或以上再生障碍性贫血（AA）的诊断（根据特发性造血障碍研究小组制定的 AA 诊断标准，作为难治性疾病措施研究的一部分，支持健康与劳动科学研究基金）。
- 对基于抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 的免疫抑制疗法 (IST) 产生耐药性、在基于 ATG 的 IST 后复发或不符合基于 ATG 的 IST 的受试者。 注意：需要用 ATG 进行再治疗的难治性或复发性受试者不应参加该研究。 不应将具有匹配人类白细胞抗原 (HLA) 的同胞供体的受试者纳入研究。 但是，如果疾病在造血干细胞移植 (HSCT) 后复发，如果没有 HSCT 指征，或者受试者不想接受 HSCT，则可以招募此类受试者。
- 筛选时和第 1 天的适当器官功能定义如下：丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) <=3 × 中央实验室正常上限 (ULN)；肌酐、总胆红素和碱性磷酸酶 (ALP) <1.5 × 中心实验室 ULN（总胆红素 <2.5 × 中心实验室 ULN 伴有吉尔伯特综合征）
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效状态 (PS)：0 或 1
- QT 间期通过 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的受试者 <450 毫秒 (msec) 或 QTcF <480 毫秒并伴有分支传导阻滞。 校正的 QT 间期（QTc）是通过 Fridericia 公式（QTcF）、机器或手动复读校正的 QT 间期。 QTcF 基于三次心电图 (ECG) 的单一或平均 QTc 值。
- 符合以下条件之一的受试者： 有育龄女性伴侣的男性受试者必须事先进行过输精管结扎术或同意使用可接受的避孕措施，从参加研究时到最后一次服用艾曲波帕后 16 周（基于精子的生命周期）；无生育能力的女性受试者（生理上无法怀孕）定义为： 记录有双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术或子宫切除术的绝经前妇女；或自然闭经至少 12 个月后的绝经后妇女 [如果不确定，绝经后状态应通过促卵泡激素 (FSH) >40 毫国际单位/毫升 (mIU/mL) 或雌二醇 <40 皮克 (pg) 的血液学结果来确认/mL (<140 picomole /Liter (pmole/L)).; 有生育能力的女性受试者：定义为不符合无生育能力定义的女性受试者。 有生育能力的女性受试者必须在首次接受研究治疗之前 7 天内进行血清人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 或尿妊娠试验阴性。 建议妊娠试验应尽可能在研究治疗药物首次给药前进行。 妊娠试验阳性的女性受试者必须排除在研究之外。 妊娠试验阴性的受试者必须使用可接受的避孕措施，包括妊娠试验后的禁欲。 受试者必须同意使用可接受的避孕措施，包括从研究治疗的第一次给药前 14 天到最后一次艾曲波帕给药后 28 天的禁欲。
关键排除标准：
- 在过去 12 个月内接受过 ATG 治疗。 注意：如果实验室值在筛选时稳定，则可以招募正在接受稳定剂量的环孢菌素或合成代谢类固醇（不包括达那唑）的受试者。
- 先天性再生障碍性贫血（例如范可尼贫血、先天性角化不良）
- 流式细胞仪测定的阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 粒细胞克隆大小 >=50%
- 存在染色体畸变（通过荧光原位杂交 (FISH) 检测到的 -7/7q-，或通过吉姆萨 (G) 带染色检测到的其他畸变）被国际人类细胞遗传学命名系统（ISCN）的异常克隆定义所采纳，可以作为无染色体畸变登记。
- 既往血栓栓塞病史或目前使用抗凝剂。 注意：不应招募患有抗磷脂抗体综合征 (APS) 的受试者。
- 过去或现在有恶性肿瘤病史。 注：有恶性肿瘤完全切除病史且5年无病者均可入组。
- 筛选时乙型肝炎表面 (HBs) 抗原、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体检测呈阳性的受试者。 注意：可能会招募患有非活动性乙型肝炎的受试者。 非活动性乙型肝炎的判断将由医疗顾问进行。
- 并发无法控制的严重感染（例如败血症）的受试者
- 肝硬化
- 心脏疾病（纽约心脏协会 (NYHA) 功能分级 II/III/IV 级的充血性心脏病），或有血栓形成风险的心律失常（例如心房颤动）。 注意：由于心脏疾病而患有 NYHA II 级的受试者不应被纳入，但由于再生障碍性贫血 (AA) 而具有 NYHA II 级的受试者可能会被纳入。
- 酒精或药物滥用
- 孕妇（研究治疗首次给药前 7 天内血清或尿液妊娠试验阳性）或哺乳期妇女。 注意：哺乳期女性受试者如果在第一次研究治疗之前停止哺乳并且在治疗完成后 5 天之前停止哺乳，则有资格参加。
- 对化学上与艾曲波帕或其激活剂相似的化合物有立即或迟发超敏反应的既往史
- 在首次服用艾曲波帕之前，在 30 天内或比研究产品半衰期长 5 倍的时间（以较长者为准）用另一种研究药物治疗
- 先前使用艾曲波帕、romiplostim 或任何其他促血小板生成素 (TPO) 受体激动剂治疗
- 使用禁用的伴随药物。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：艾曲波帕
受试者在禁食条件下每天口服一次研究产品（艾曲波帕 25 毫克/天）。
根据血小板计数每 2 周进行一次剂量调整（根据血小板计数，艾曲波帕每 2 周增加 25 mg/天，直至达到 100 mg/天）。
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每片含有 12.5 mg eltrombopag 游离酸（SB-497115-GR，eltrombopag）的白色圆形薄膜包衣片
其他名称：
每片含有 25 毫克艾曲波帕游离酸（SB-497115-GR，艾曲波帕）的白色圆形薄膜包衣片
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 26 周时的血液学反应
大体时间：D183（第 26 周）
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研究治疗开始后 6 个月（第 26 周）的血液学反应率定义为满足任何反应标准（血小板计数、血红蛋白水平、中性粒细胞计数）的受试者百分比。 1）血小板计数：较基线增加20,000/μL或更多（在未输注血小板的情况下），或8周内无血小板输注要求； 2）血红蛋白：当基线血红蛋白水平<9 g/dL时：基线时未输注红细胞，较基线增加1.5 g/dL或更多；在基线时输注红细胞，与治疗前 8 周相比，治疗后 8 周内红细胞输注至少减少 4 个单位（1 个单位 = 来自 200 mL 血液的红细胞）； 3) 中性粒细胞计数：从基线增加 500/μL 或更多（在没有粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 的情况下），或（如果在基线时 < 500/μL）增加 100% 或更多。
仅进行描述性分析。
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D183（第 26 周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在没有血小板输注的情况下血小板计数相对于基线的变化随时间的推移
大体时间：长达 2.5 年
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总结了血小板计数观察值的变化。
测量一直持续到第 26 周，然后在扩展部分（直到产品获得批准后推出，大约需要两年半）。
仅进行描述性分析。
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长达 2.5 年
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没有红细胞 (RBC) 输注时血红蛋白相对于基线的变化随时间推移
大体时间：长达 2.5 年
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总结了血红蛋白观察值的变化。
测量一直持续到第 26 周，然后在扩展部分（直到产品获得批准后推出，大约需要两年半）。
仅进行描述性分析。
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长达 2.5 年
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在缺乏粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 的情况下，中性粒细胞计数随时间从基线的变化
大体时间：长达 2.5 年
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总结了中性粒细胞计数观察值的变化。
测量一直持续到第 26 周，然后在扩展部分（直到产品获得批准后推出，大约需要两年半）。
仅进行描述性分析。
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长达 2.5 年
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第 13 周时血小板计数、血红蛋白水平和中性粒细胞计数的血液学反应
大体时间：第 13 周
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第 13 周时，使用血小板计数、血红蛋白和中性粒细胞计数的响应（满足每个响应标准）的 95% 置信区间 (CI) 计算频率和百分比。
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第 13 周
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第 13 周有反应的参与者的血液学反应持续时间
大体时间：长达 2.5 年
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对于在第 13 周访问时有反应的受试者，血液学反应的持续时间定义为从反应的第一天到复发的第一天或受试者最后一次评估的日期的月数。
只有具有至少 2 次反应评估的受试者才被纳入反应评估的持续时间。
测量一直持续到第 26 周，然后在扩展部分（直到产品获得批准后推出，大约需要两年半）。
仅进行描述性分析。
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长达 2.5 年
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每个时期的（血小板和红细胞）输血量
大体时间：第 1 天、第 92 天（第 13 周）、第 183 天（第 26 周）、延期 W39 和延期 W52
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总结输血量（血小板、红细胞）。
测量一直持续到第 26 周，然后在扩展部分（直到产品获得批准后推出，大约需要两年半）。
仅进行描述性分析。
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第 1 天、第 92 天（第 13 周）、第 183 天（第 26 周）、延期 W39 和延期 W52
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每个时期的（血小板和红细胞）输血频率
大体时间：第 1 天、第 92 天（第 13 周）、第 183 天（第 26 周）、延期 W39 和延期 W52
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总结了输血频率（血小板、红细胞）。
测量一直持续到第 26 周，然后在扩展部分（直到产品获得批准后推出，大约需要两年半）。
仅进行描述性分析。
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第 1 天、第 92 天（第 13 周）、第 183 天（第 26 周）、延期 W39 和延期 W52
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输血量减少的参与者百分比（血小板和红细胞）
大体时间：长达 2.5 年
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测量输血量（血小板和红细胞）减少的参与者比例，并以百分比形式报告。
测量一直持续到第 26 周，然后在扩展部分（直到产品获得批准后推出，大约需要两年半）。
仅进行描述性分析。
该分析是针对基线输血依赖的受试者进行的。
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长达 2.5 年
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独立于输血（血小板和红细胞）的参与者百分比
大体时间：长达 2.5 年
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测量不需要输血（血小板和红细胞）的参与者比例，并以百分比形式报告。
测量一直持续到第 26 周，然后在扩展部分（直到产品获得批准后推出，大约需要两年半）。
仅进行描述性分析。
该分析是针对基线输血依赖的受试者进行的。
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长达 2.5 年
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艾曲波帕的长期安全性和耐受性
大体时间：最后一剂研究治疗药物后最多 30 天
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按主要系统器官类别 (SOC) 和 MedDRA 首选术语总结了经历不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE) 和死亡的受试者的频率和百分比。
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最后一剂研究治疗药物后最多 30 天
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发生出血事件和出血严重程度的参与者人数
大体时间：最后一剂研究治疗药物后最多 30 天
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测量结果一直持续到第 26 周，之后是扩展部分。
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最后一剂研究治疗药物后最多 30 天
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艾曲波帕的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 14 天 25 mg QD（-0.05、0.15、0.30、0.45、1.00、1.30 和 24.00）、50.75 和 100 mg QD（给药前）
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在一些研究地点，在第 14 天进行了用于艾曲波帕药代动力学 (PK) 评估的全血采样，以计算 Cmax、tmax、AUC(0-t) 和 AUC(0-tau)。
使用非隔室方法从血浆浓度-时间数据计算 PK 参数。
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第 14 天 25 mg QD（-0.05、0.15、0.30、0.45、1.00、1.30 和 24.00）、50.75 和 100 mg QD（给药前）
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艾曲波帕达到最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：第 14 天 25 mg QD（-0.05、0.15、0.30、0.45、1.00、1.30 和 24.00）、50.75 和 100 mg QD（给药前）
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在一些研究地点，在第 14 天进行了用于艾曲波帕药代动力学 (PK) 评估的全血采样，以计算 Cmax、tmax、AUC(0-t) 和 AUC(0-tau)。
使用非隔室方法从血浆浓度-时间数据计算 PK 参数。
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第 14 天 25 mg QD（-0.05、0.15、0.30、0.45、1.00、1.30 和 24.00）、50.75 和 100 mg QD（给药前）
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艾曲波帕所有治疗 (AUC 0-t) 和整个给药间隔 (AUC 0-tau) 从时间零（给药前）到受试者内最后一次可量化浓度的浓度-时间曲线下面积
大体时间：第 14 天 25 mg QD（-0.05、0.15、0.30、0.45、1.00、1.30 和 24.00）、50.75 和 100 mg QD（给药前）
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在一些研究地点，在第 14 天进行了用于艾曲波帕药代动力学 (PK) 评估的全血采样，以计算 Cmax、tmax、AUC(0-t) 和 AUC(0-tau)。
使用非隔室方法从血浆浓度-时间数据计算 PK 参数。
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第 14 天 25 mg QD（-0.05、0.15、0.30、0.45、1.00、1.30 和 24.00）、50.75 和 100 mg QD（给药前）
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第 14 天和第 15 天时，药代动力学血清样品中艾曲波帕浓度随时间的平均变化
大体时间：第 14 天（给药前，给药后第 1、2、4、6、8 和 24 天），第 15 天（给药前）
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在每个研究中心，在多次服用艾曲波帕 25 mg 的第 15 天采集血样，以确定下一次给药前的血浆艾曲波帕浓度（谷浓度）。
此外，在多次给药 50 mg、75 mg 和 100 mg 艾曲波帕的第 15 天，在每个研究中心进行单点给药前血液采样以确定谷浓度。
使用非隔室方法从血浆浓度-时间数据计算 PK 参数。
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第 14 天（给药前，给药后第 1、2、4、6、8 和 24 天），第 15 天（给药前）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年7月23日
初级完成 (实际的)
2015年9月10日
研究完成 (实际的)
2017年9月5日
研究注册日期
首次提交
2014年5月22日
首先提交符合 QC 标准的
2014年5月22日
首次发布 (估计)
2014年5月28日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年5月3日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年1月31日
最后验证
2019年1月1日
更多信息
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