无 ARDS 患者的保护性通气 (PReVENT-NL)

研究问题：

与高潮气量机械通气相比，低潮气量机械通气是否会增加通气开始时无 ARDS 患者第 28 天的无呼吸机天数？

学习规划：

一项由研究者发起的全国性多中心平行随机对照两臂试验。

中心：

荷兰的五个中心将参与该试验；

• 阿姆斯特丹大学学术医学中心
• Gelre 医院，阿珀尔多伦
• 莱顿大学医学中心，莱顿
• Tergooi, 希尔弗瑟姆
• 阿姆斯特丹自由大学医学中心
• Westfries Gasthuis, 霍恩

伦理批准：学术医学中心的机构审查委员会于 2014 年 5 月 15 日批准了该研究

监控：

• 患者安全监测和安全问题审查由指定的独立数据安全和监测委员会 (DSMB) 执行。DSMB 根据赫尔辛基宣言监督开展研究的伦理。 本研究比较了标准治疗中使用的两种治疗策略，因此预计不会发生相关的严重不良事件 (SAE)。 所有意外和相关或可能相关的不良事件都将报告给 DSMB
• 独立监测员将进行临床试验监测。 现场监测将包括控制研究档案和知情同意书的存在和完整性，将执行源数据检查。 每个参与中心每年至少访问一次。

研究人群：

没有 ARDS 的成年 ICU 患者，预计通气时间超过 24 小时，在通气开始后 1 小时内或进入 ICU（如果入院时已经插管和通气）。

样本量计算：

所需的样本量是使用最近发表的荟萃分析的数据和使用 ICU 患者研究中个体患者数据对该荟萃分析的二次分析计算得出的[已提交发表]。 样本量的计算基于以下假设：低潮气量通气与一天通气量减少相关。 每组 397 名患者的样本量具有 80% 的统计功效来检测入住 ICU 后第 28 天不使用呼吸机一天和存活的差异，平均值分别为 23 天和 24 天。 假设共同标准偏差为 5，使用具有 0.05 双侧显着性水平的两组 t 检验。 样本量增加 20% 以纠正辍学和失访（即，因为患者可能会转移到其他医院），这意味着每组将包含 476 名患者。

方法：

参与重症监护病房 (ICU) 的患者在该病房开始机械通气后 1 小时内接受筛查和随机分组。 将记录筛选患者的人口统计数据，无论是否符合入组标准（登记：年龄、性别、手术类型）。 将使用专用的、密码保护的、SSL 加密的网站进行随机化。 随机化序列由专用计算机随机化软件程序使用随机块大小生成，并按中心和插管位置分层（即，在 ICU 中或在手术室或急诊室进入 ICU 之前）。 不对其他试验因素应用分块。 由于干预的性质，盲法是不可能的。

患者以 1:1 的比例随机分配至低潮气量通气（4 至 6 ml/kg PBW）（“低潮气量”组）或高潮气量通气（8 至 10 ml/kg PBW）（ '高潮气量'-臂）。

允许的通气模式是容量控制通气和压力支持通气。 容量控制通气的吸气与呼气比为 1:2。 对于容量控制通气，吸气时间和暂停时间分别设置为 25% 和 10%。 对于压力支持通气，选择最高可能的压力升高，循环关闭设置为 25%。 吸入氧分数为 0.21 或更高以维持氧饱和度 90 至 92% 和/或 PaO2 > 7.3 至 10.7 kPa（55 至 80 mmHg）。 调整呼吸频率以维持血液 pH 值为 7.25 至 7.45。 在代谢性酸中毒或碱中毒的情况下，可以接受低于或高于正常的 PaCO2，由主治医师自行决定。 呼气末正压的最低水平是 5 cmH2O。 如果认为有必要，允许复张操作，由主治医师自行决定。 在双臂中，每个 PBW 的潮气量是根据先前使用的公式计算的：男性为 50 + 0.91 x（身高厘米 - 152.4），女性为 45.5 + 0.91 x（身高厘米 - 152.4）。

• 随机分配到“较低潮气量”组的患者以 6 ml/kg PBW 的潮气量开始。 潮气量大小以每小时 1 ml/kg PBW 的步长减少，最小为 4 ml/kg PBW，除非患者患有严重的呼吸困难（通过呼吸频率增加 > 35 次/分钟伴随呼吸水平增加来确定）需要或不需要更多镇静的不适）或不可接受的酸中毒。可采取以下措施预防呼吸性酸中毒：通过缩短通气管增加呼吸频率和减少仪器死腔，以限制死腔通气。 当呼吸机切换到压力支持通气时，随机分配到小潮气量组的患者可能需要很少的支持，但至少应使用 5 cmH2O。 如果产生的潮气量超过 6 ml/kg PBW，则必须接受
• 随机分配到“更高潮气量”组的患者开始时潮气量为 10 ml/kg PBW。 使用容量控制通气时，平台压不应超过 25 cm H2O。 仅当平台压力超过 25 cm H2O 时，潮气量才会以每小时 1 ml/kg PBW 的步长减少，最低为 8 ml/kg PBW（表 1）。 在压力支持下，潮气量滴定是通过压力支持水平的变化来实现的。 不允许使用其他通气模式。当呼吸机切换为压力支持通气时，随机分配到较高潮气量组的患者通常需要更多支持，但最大气道压力不应超过 25 cm H2O [2]。 如果产生的潮气量仍然低于 10 ml/kg PBW，则必须接受。

• 一旦 FiO2 ≤ 0.4 或当 PEEP 水平和 FiO2 水平低于前一天时，需要每天评估压力支持通气的呼吸能力。 不允许使用其他通气模式。此外，在主治护士或医生认为患者清醒到可以使用压力支持通气进行呼吸的任何时候，呼吸机都可以切换为压力支持通气。 如果注意到患者-呼吸机不同步（无效呼吸；双重触发，使用评估呼吸肌），也需要评估压力支持下的呼吸能力。 当满足以下标准至少 30 分钟时，假定患者已准备好拔管，拔管的最终决定由主治医师做出：

  • 反应灵敏和合作
  • 足够的咳嗽反射
  • PaO2/FiO2 > 200 mmHg，FiO2 ≤ 40%
  • 呼吸频率为 8 至 30 次/分钟
  • 没有呼吸窘迫的迹象（即明显的辅助肌肉使用、腹部矛盾、出汗、明显的呼吸困难）
  • 压力支持水平 < 7 cm H2O（小潮气量臂）或 < 12 cm H2O（大潮气量臂）
  • 血流动力学稳定（收缩压 80 至 160 毫米汞柱，心率 40 至 130 次/分钟）且无不受控制的心律失常
  • 温度 > 36.0oC 且 < 38.5oC 在潮气量较高的手臂上，医生和护士可能会决定首先降低压力支持水平（即拔管前）。 为此，压力支持水平以每小时 2 至 5 cm H2O 的步长逐步降低至 < 7 cm H2O。 如果根据上述情况不能容忍，则压力支持水平将回落以维持随机化的潮气量，并在第二天对患者进行拔管评估。 如果患者在没有帮助的情况下能够呼吸，但随后在随机分组后 28 天内需要额外通气，则恢复相同的潮气量方案。 允许无创通气，但应根据随机化尝试使其潮气量与有创通气相当。

镇静遵循每个参与单位的当地镇静指南。 总的来说，这些指南更倾向于使用镇痛镇静而非催眠镇静，使用推注而非连续输注镇静剂，以及使用镇静评分。 护士每天至少确定镇静水平 3 次。 使用里士满激越镇静量表 (RASS) 评估每位患者镇静的充分性。 RASS 评分为 -2 至 0 被视为充分镇静。 如上所述，绝不能调整镇静以允许较低或较高的潮气量。 镇静的目的是减少激动、压力和恐惧；减少耗氧量（连续测量心率、血压和每分钟通气量）；并减少对日常护理和体检的身体抵抗力和恐惧。 患者的舒适度是首要目标。

统计分析：

• 使用 Cox 回归分析主要结果，即入住 ICU 后第 28 天的无呼吸机天数。 群体之间可能存在的不平衡将在 Cox 模型中建模。 P 值 0.05 用于统计显着性。 在适当的时候，统计不确定性将由 95% 的置信水平表示。
• 连续正态分布的变量将用它们的均值和标准差来表示，或者当不是正态分布时用中位数和它们的四分位数范围来表示。 分类变量将表示为 n (%)。 要测试组，将使用学生 t 检验，如果连续数据不是正态分布的，则将使用 Mann-Whitney U 检验。 分类变量将与卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。 将使用针对患者基线特征的可能不平衡调整的比例风险模型来分析时间相关数据。 患者特征将通过适当的统计数据进行比较和描述。
• 主要分析的目标是量化较低潮气量与较高潮气量对无呼吸机天数和第 28 天存活率的影响。 统计分析将基于意向治疗原则。 我们还将执行符合方案分析，比较接受较低潮气量的患者和接受较高潮气量的患者。 其他次要分析包括对患有肺炎的患者与没有肺炎的患者、符合轻度 ARDS 定义的患者与不符合该定义的患者以及脓毒症患者与无脓毒症患者的分析。