VENTILAZIONE PROTETTIVA IN PAZIENTI SENZA ARDS (PReVENT-NL)

Domanda di ricerca:

La ventilazione meccanica con volumi correnti più bassi, rispetto alla ventilazione meccanica con volumi correnti più elevati, aumenta il numero di giorni senza ventilazione al giorno 28 nei pazienti senza ARDS all'inizio della ventilazione?

Disegno dello studio:

Uno studio a due bracci controllato, randomizzato, nazionale, multicentrico, avviato dallo sperimentatore.

Centri:

Cinque centri nei Paesi Bassi parteciperanno a questa sperimentazione;

• Academic Medical Center, Università di Amsterdam
• Ospedali Gelre, Apeldoorn
• Centro medico universitario di Leida, Leida
• Tergooi, Hilversum
• Centro medico universitario Vrije Universiteit, Amsterdam
• Westfries Gasthuis, Hoorn

Approvazione etica: l'Institutional Review Board dell'Academic Medical Center ha approvato lo studio il 15 maggio 2014

Monitoraggio:

• Il monitoraggio della sicurezza dei pazienti e la revisione dei problemi di sicurezza sono eseguiti da un Comitato indipendente designato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB). Il DSMB vigila sull'etica della conduzione dello studio in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Questo studio mette a confronto due strategie di trattamento utilizzate nella cura standard, pertanto non sono previsti eventi avversi gravi correlati (SAE). Tutti gli eventi avversi imprevisti e correlati o possibilmente correlati verranno segnalati al DSMB
• Un monitor indipendente eseguirà il monitoraggio della sperimentazione clinica. Il monitoraggio in loco comprenderà il controllo della presenza e della completezza del dossier di ricerca e dei moduli di consenso informato, verranno eseguiti controlli sui dati di origine. Ogni centro partecipante sarà visitato almeno una volta all'anno.

Popolazione di studio:

Pazienti adulti in terapia intensiva senza ARDS con una durata prevista della ventilazione superiore a 24 ore, entro 1 ora dall'inizio della ventilazione o dal ricovero in terapia intensiva se già intubati e ventilati al momento del ricovero.

Calcolo della dimensione del campione:

La dimensione del campione richiesta viene calcolata utilizzando i dati della meta-analisi pubblicata di recente e un'analisi secondaria di questa meta-analisi utilizzando i dati dei singoli pazienti dagli studi condotti su pazienti in terapia intensiva [inviati per la pubblicazione]. La dimensione del campione è calcolata sulla base dell'ipotesi che la ventilazione con volumi correnti inferiori sia associata a una riduzione di un giorno di ventilazione. Una dimensione del campione di 397 pazienti in ciascun gruppo ha l'80% di potere statistico per rilevare una differenza di un giorno senza ventilazione e vivi al giorno 28 dopo il ricovero in terapia intensiva, con medie rispettivamente di 23 e 24 giorni. Supponendo che la deviazione standard comune sia 5 utilizzando un test t a due gruppi con un livello di significatività a due code di 0,05. La dimensione del campione è aumentata del 20% per correggere gli abbandoni e le persone perse al follow-up (cioè perché i pazienti potrebbero essere trasferiti in altri ospedali), il che significa che ogni gruppo conterrà 476 pazienti.

Metodi:

I pazienti nelle unità di terapia intensiva (ICU) partecipanti vengono sottoposti a screening e randomizzati entro 1 ora dall'inizio della ventilazione meccanica nell'unità. Verranno registrati i dati demografici sui pazienti sottoposti a screening indipendentemente dal rispetto dei criteri di iscrizione (registro: età, sesso, tipo di intervento chirurgico). La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un sito Web dedicato, protetto da password e crittografato con SSL. La sequenza di randomizzazione è generata da un programma software dedicato alla randomizzazione del computer che utilizza blocchi di dimensioni casuali ed è stratificata per centro e per posizione di intubazione (ad esempio, in terapia intensiva o prima del ricovero in terapia intensiva in sala operatoria o in pronto soccorso). Nessun blocco viene applicato ad altri fattori di prova. A causa della natura dell'intervento, l'accecamento non è possibile.

I pazienti vengono assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 alla ventilazione con volume corrente più basso (da 4 a 6 ml/kg PBW) (il braccio del "volume corrente inferiore") o alla ventilazione con volumi correnti più elevati (da 8 a 10 ml/kg PBW) ( braccio del "volume corrente più alto").

Le modalità di ventilazione consentite sono la ventilazione a volume controllato e la ventilazione a pressione assistita. Il rapporto inspirazione-espirazione con ventilazione a volume controllato è 1:2. Con la ventilazione a volume controllato, il tempo di inspirazione e la pausa sono impostati rispettivamente al 25% e al 10%. Con la ventilazione a supporto della pressione viene scelto l'aumento di pressione più elevato possibile e il ciclo di spegnimento è impostato al 25%. La frazione di ossigeno inspirato è di 0,21 o superiore per mantenere la saturazione di ossigeno dal 90 al 92% e/o PaO2 > da 7,3 a 10,7 kPa (da 55 a 80 mmHg). La frequenza respiratoria viene regolata per mantenere un pH del sangue compreso tra 7,25 e 7,45. In caso di acidosi metabolica o - alcalosi, può essere accettata una PaCO2 inferiore o superiore alla norma, a discrezione del medico curante. Il livello minimo di pressione positiva di fine espirazione è 5 cmH2O. Sono consentite manovre di reclutamento, quando ritenute necessarie, lasciate alla discrezionalità del medico curante. In entrambi i bracci viene titolato un volume corrente per PBW, calcolato secondo una formula precedentemente utilizzata: 50 + 0,91 x (centimetri di altezza - 152,4) per i maschi e 45,5 + 0,91 x (centimetri di altezza - 152,4) per le femmine.

• I pazienti randomizzati al braccio del "volume corrente inferiore" iniziano con un volume corrente di 6 ml/kg PBW. La dimensione del volume corrente viene ridotta in incrementi di 1 ml/kg PBW all'ora, fino a un minimo di 4 ml/kg PBW, a meno che il paziente non soffra di dispnea grave (identificata da un aumento della frequenza respiratoria > 35 respiri al minuto accompagnato da livelli crescenti di disagio con o senza necessità di ulteriore sedazione) o acidosi inaccettabile. Le seguenti misure possono essere prese per prevenire l'acidosi respiratoria: aumento della frequenza respiratoria e diminuzione dello spazio morto strumentale accorciando il tubo di ventilazione, per limitare la ventilazione dello spazio morto. I pazienti randomizzati al braccio a volume corrente inferiore possono aver bisogno di un supporto minimo quando il ventilatore viene commutato alla ventilazione con supporto a pressione, ma deve essere utilizzato un minimo di 5 cmH2O. Nel caso in cui il volume corrente risultante superi i 6 ml/kg PBW, ciò deve essere accettato
• I pazienti randomizzati al braccio del "volume corrente più alto" iniziano con un volume corrente di 10 ml/kg PBW. Con la ventilazione a volume controllato la pressione di plateau non deve superare i 25 cm H2O. Solo se la pressione di plateau supera i 25 cm H2O, il volume corrente viene ridotto di 1 ml/kg PBW all'ora, fino a un minimo di 8 ml/kg PBW (tabella 1). Con il supporto della pressione, la titolazione del volume corrente avviene per variazione del livello del supporto della pressione. Non sono consentite altre modalità di ventilazione. I pazienti randomizzati al braccio a volume corrente più alto generalmente necessitano di maggiore supporto quando il ventilatore viene commutato alla ventilazione a supporto di pressione, ma la pressione massima delle vie aeree non deve superare i 25 cm H2O [2]. Nel caso in cui il volume corrente risultante rimanga al di sotto di 10 ml/kg PBW, questo deve essere accettato.

• È necessaria una valutazione giornaliera della capacità di respirare con ventilazione di supporto a pressione non appena FiO2 ≤ 0,4 o quando il livello di PEEP e il livello di FiO2 sono inferiori rispetto al giorno precedente. Non sono consentite altre modalità di ventilazione. Inoltre, il ventilatore può essere commutato alla ventilazione con supporto di pressione in qualsiasi momento in cui l'infermiere o il medico curante ritenga che il paziente sia sufficientemente sveglio per respirare con la ventilazione con supporto di pressione. La valutazione della capacità di respirare con pressione assistita è richiesta anche nel caso in cui si noti asincronia paziente-ventilatore (respirazione inefficace; double triggering, uso dei muscoli respiratori valutativi). Si presume che un paziente sia pronto per l'estubazione quando i seguenti criteri sono soddisfatti per almeno 30 minuti, la decisione finale per l'estubazione viene presa dal medico curante:

  • Reattivo e collaborativo
  • Adeguato riflesso della tosse
  • PaO2/FiO2 > 200 mmHg con FiO2 ≤ 40%
  • Frequenza respiratoria da 8 a 30/min
  • Nessun segno di distress respiratorio (vale a dire, marcato uso dei muscoli accessori, paradosso addominale, diaforesi, marcata dispnea)
  • Livello di pressione di supporto < 7 cm H2O (braccio del volume corrente inferiore) o < 12 cm H2O (braccio del volume corrente più alto)
  • Emodinamicamente stabile (pressione arteriosa sistolica da 80 a 160 mmHg e frequenza cardiaca da 40 a 130/min) e nessuna aritmia incontrollata
  • Temperatura > 36.0oC e < 38.5oC Nel braccio con volume corrente più alto, i medici e gli infermieri possono decidere di abbassare prima il livello di pressione di supporto (cioè prima dell'estubazione). Per questo, il livello di supporto della pressione viene abbassato gradualmente con incrementi da 2 a 5 cm H2O all'ora fino a < 7 cm H2O. Se questo non è tollerato secondo le condizioni sopra menzionate, il livello di pressione di supporto viene ridotto per mantenere un volume corrente come da randomizzazione e il paziente viene valutato per l'estubazione il giorno successivo. Se un paziente diventa in grado di respirare senza assistenza ma successivamente richiede una ventilazione aggiuntiva entro 28 giorni dalla randomizzazione, viene ripreso lo stesso protocollo del volume corrente. La ventilazione non invasiva è consentita, ma si dovrebbe cercare di avere volumi correnti paragonabili a quelli della ventilazione invasiva, come da randomizzazione.

La sedazione segue le linee guida locali per la sedazione in ogni unità partecipante. In generale, queste linee guida favoriscono l'uso della sedazione analgotica rispetto alla sedazione ipnotica, l'uso del bolo rispetto all'infusione continua di agenti sedativi e l'uso dei punteggi di sedazione. Gli infermieri determinano il livello di sedazione almeno 3 volte al giorno. L'adeguatezza della sedazione in ciascun paziente viene valutata utilizzando una scala Richmond Agitation Sedation Scale (RASS). Un punteggio RASS da -2 a 0 è considerato una sedazione adeguata. Come affermato in precedenza, gli aggiustamenti della sedazione non dovrebbero mai essere eseguiti per consentire un volume corrente più basso o più alto. Gli obiettivi della sedazione sono ridurre l'agitazione, lo stress e la paura; ridurre il consumo di ossigeno (la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna e il volume minuto vengono misurati continuamente); e per ridurre la resistenza fisica e la paura delle cure quotidiane e delle visite mediche. Il comfort del paziente è l'obiettivo primario.

Analisi statistica:

• L'esito primario, il numero di giorni senza ventilazione al giorno 28 dopo il ricovero in terapia intensiva, viene analizzato utilizzando la regressione di Cox. Il possibile squilibrio tra i gruppi sarà modellato nel modello di Cox. I valori P di 0,05 vengono utilizzati per la significatività statistica. Se del caso, l'incertezza statistica sarà espressa dai livelli di confidenza del 95%.
• Le variabili continue normalmente distribuite saranno espresse dalla loro media e deviazione standard o quando non distribuite normalmente come mediane e dai loro intervalli interquartili. Le variabili categoriali saranno espresse come n (%). Per testare i gruppi verrà utilizzato il test t di Student, se i dati continui non sono normalmente distribuiti verrà utilizzato il test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriali saranno confrontate con il test Chi-quadrato o con il test esatto di Fisher. I dati dipendenti dal tempo saranno analizzati utilizzando un modello di rischio proporzionale aggiustato per possibili squilibri delle caratteristiche basali dei pazienti. Le caratteristiche dei pazienti saranno confrontate e descritte da opportune statistiche.
• L'obiettivo dell'analisi primaria è quantificare l'effetto di volumi correnti più bassi rispetto a volumi correnti più elevati sul numero di giorni senza ventilatore e in vita al giorno 28. L'analisi statistica si baserà sul principio dell'intenzione di trattare. Effettueremo anche un'analisi per protocollo, confrontando i pazienti che hanno ricevuto volumi correnti più bassi e i pazienti che hanno ricevuto volumi correnti più elevati. Altre analisi secondarie includono l'analisi di pazienti con polmonite rispetto a pazienti senza polmonite, pazienti che soddisfacevano la definizione di ARDS lieve rispetto a pazienti che non soddisfacevano questa definizione e pazienti con sepsi rispetto a pazienti senza sepsi.