BESCHERMENDE VENTilatie bij patiënten zonder ARDS (PReVENT-NL)

Onderzoeksvraag:

Verhoogt mechanische beademing met lagere teugvolumes, in vergelijking met mechanische beademing met hogere teugvolumes, het aantal beademingsvrije dagen op dag 28 bij patiënten zonder ARDS bij aanvang van de beademing?

Studieontwerp:

Een door de onderzoeker geïnitieerde, nationale, multicenter, parallel gerandomiseerde gecontroleerde tweearmige studie.

centra:

Aan deze proef zullen vijf centra in Nederland deelnemen;

• Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam
• Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn
• Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
• Tergooi, Hilversum
• Vrije Universiteit Universitair Medisch Centrum, Amsterdam
• Westfries Gasthuis, Hoorn

Ethische goedkeuring: de Institutional Review Board van het Academisch Medisch Centrum keurde de studie goed op 15 mei 2014

Toezicht houden:

• Het bewaken van de veiligheid van patiënten en het beoordelen van veiligheidskwesties wordt uitgevoerd door een aangewezen onafhankelijke Data Safety and Monitoring Board (DSMB). De DSMB waakt over de ethiek van het uitvoeren van het onderzoek in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Deze studie vergelijkt twee behandelstrategieën die in de standaardzorg worden gebruikt, daarom worden er geen gerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE's) verwacht. Alle onverwachte en gerelateerde of mogelijk gerelateerde bijwerkingen worden gemeld aan de DSMB
• Een onafhankelijke monitor zal de monitoring van de klinische proef uitvoeren. On-site monitoring zal bestaan ​​uit het controleren op aanwezigheid en volledigheid van het onderzoeksdossier en de geïnformeerde toestemmingsformulieren, broncontroles zullen worden uitgevoerd. Elk deelnemend centrum wordt minimaal één keer per jaar bezocht.

Studiepopulatie:

Volwassen IC-patiënten zonder ARDS met een verwachte beademingsduur langer dan 24 uur, binnen 1 uur na aanvang van beademing of opname op de IC indien reeds geïntubeerd en beademd bij opname.

Berekening van de steekproefomvang:

De benodigde steekproefomvang wordt berekend aan de hand van gegevens uit de recent gepubliceerde meta-analyse en een secundaire analyse van deze meta-analyse aan de hand van individuele patiëntgegevens uit de onderzoeken uitgevoerd bij IC-patiënten [ingediend voor publicatie]. De steekproefomvang wordt berekend op basis van de hypothese dat beademing met lagere teugvolumes gepaard gaat met een vermindering van één dag beademing. Een steekproef van 397 patiënten in elke groep heeft een statistisch vermogen van 80% om een ​​verschil van één beademingsvrije dag en levend op dag 28 na IC-opname te detecteren, met gemiddelden van respectievelijk 23 en 24 dagen. Ervan uitgaande dat de gemeenschappelijke standaarddeviatie 5 is, wordt een t-toets met twee groepen gebruikt met een tweezijdig significantieniveau van 0,05. De steekproefomvang wordt met 20% vergroot om te corrigeren voor uitvallers en lost to follow-up (d.w.z. omdat patiënten kunnen worden overgeplaatst naar andere ziekenhuizen), wat betekent dat elke groep 476 patiënten zal bevatten.

methoden:

Patiënten op deelnemende intensive care-afdelingen (ICU) worden gescreend en gerandomiseerd binnen 1 uur na start van mechanische beademing op de afdeling. Demografische gegevens van gescreende patiënten, ongeacht of ze aan de inschrijvingscriteria voldoen, worden geregistreerd (registratie: leeftijd, geslacht, type operatie). Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een speciale, met een wachtwoord beveiligde, SSL-gecodeerde website. De randomisatievolgorde wordt gegenereerd door een speciaal softwareprogramma voor computerrandomisatie met behulp van willekeurige blokgroottes en is gestratificeerd per centrum en per intubatielocatie (d.w.z. op de IC of vóór opname op de IC in de operatiekamer of in de spoedeisende hulp). Er wordt geen blokkering toegepast op andere proeffactoren. Door de aard van de ingreep is blindering niet mogelijk.

Patiënten worden willekeurig in een verhouding van 1:1 toegewezen aan beademing met een lager teugvolume (4 tot 6 ml/kg PBW) (de 'lagere teugvolume'-arm) of beademing met hogere teugvolumes (8 tot 10 ml/kg PBW) ( de 'hogere ademvolume'-arm).

De toegestane beademingsmodi zijn volumegestuurde beademing en drukondersteunende beademing. De inspiratie-expiratieverhouding bij volumegestuurde beademing is 1:2. Bij volumegestuurde beademing zijn de inspiratietijd en pauze ingesteld op respectievelijk 25% en 10%. Bij drukondersteunende ventilatie wordt gekozen voor de hoogst mogelijke drukstijging en wordt uitschakeling ingesteld op 25%. De ingeademde zuurstoffractie is 0,21 of hoger om de zuurstofverzadiging op 90 tot 92% en/of PaO2 > 7,3 tot 10,7 kPa (55 tot 80 mmHg) te houden. De ademhalingsfrequentie wordt aangepast om de pH van het bloed tussen 7,25 en 7,45 te houden. In geval van metabole acidose of -alkalose kan een lagere of hogere PaCO2 dan normaal worden geaccepteerd, ter beoordeling van de behandelend arts. Het laagste niveau van positieve eindexpiratoire druk is 5 cmH2O. Rekruteringsmanoeuvres zijn toegestaan, indien nodig geacht, overgelaten aan het oordeel van de behandelende arts. In beide armen wordt per PBW een teugvolume getitreerd, dat wordt berekend volgens een eerder gebruikte formule: 50 + 0,91 x (centimeter lengte - 152,4) voor mannen en 45,5 + 0,91 x (centimeter lengte - 152,4) voor vrouwen.

• Patiënten gerandomiseerd naar de arm met 'onderste ademvolume' beginnen met een ademvolume van 6 ml/kg PBW. De grootte van het teugvolume wordt verlaagd in stappen van 1 ml/kg PBW per uur, tot een minimum van 4 ml/kg PBW, tenzij de patiënt lijdt aan ernstige kortademigheid (geïdentificeerd door een verhoogde ademhalingsfrequentie > 35 ademhalingen per minuut vergezeld van toenemende ongemak met of zonder behoefte aan meer sedatie) of onaanvaardbare acidose. De volgende maatregelen kunnen worden genomen om respiratoire acidose te voorkomen: het verhogen van de ademhalingsfrequentie en het verkleinen van de instrumentele dode ruimte door de beademingsslangen in te korten, om dode ruimteventilatie te beperken. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de arm met het onderste teugvolume hebben mogelijk zeer weinig ondersteuning nodig wanneer de beademing wordt overgeschakeld op drukondersteunende beademing, maar er moet minimaal 5 cmH2O worden gebruikt. Als het resulterende teugvolume groter is dan 6 ml/kg PBW, moet dit worden geaccepteerd
• Patiënten gerandomiseerd naar de 'hogere teugvolume'-arm beginnen met een teugvolume van 10 ml/kg PBW. Bij volumegecontroleerde beademing mag de plateaudruk niet hoger zijn dan 25 cm H2O. Alleen als de plateaudruk hoger is dan 25 cm H2O wordt het ademvolume in stappen van 1 ml/kg PBW per uur verlaagd tot minimaal 8 ml/kg PBW (tabel 1). Met drukondersteuning vindt titratie van het teugvolume plaats door variatie van het drukondersteuningsniveau. Andere vormen van beademing zijn niet toegestaan. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de arm met het hogere teugvolume hebben over het algemeen meer ondersteuning nodig wanneer het beademingsapparaat wordt overgeschakeld op drukondersteunende beademing, maar de maximale luchtwegdruk mag niet hoger zijn dan 25 cm H2O [2]. Als het resulterende teugvolume onder de 10 ml/kg PBW blijft, moet dit worden geaccepteerd.

• Dagelijkse beoordeling van het vermogen om te ademen met drukondersteunende beademing is vereist zodra FiO2 ≤ 0,4 of wanneer het PEEP-niveau en het FiO2-niveau lager zijn dan de dag ervoor. Andere vormen van beademing zijn niet toegestaan. Bovendien kan het beademingsapparaat worden omgeschakeld naar drukondersteunende beademing op elk moment dat de behandelend verpleegkundige of arts oordeelt dat de patiënt wakker genoeg is om te ademen met drukondersteunende beademing. Beoordeling van het vermogen om te ademen met drukondersteuning is ook vereist in het geval patiënt-ventilator asynchronie wordt opgemerkt (ineffectieve ademhaling; dubbele triggering, gebruik van beoordelende ademhalingsspieren). Een patiënt wordt verondersteld klaar te zijn voor extubatie wanneer gedurende ten minste 30 minuten aan de volgende criteria wordt voldaan. De uiteindelijke beslissing voor extubatie wordt genomen door de behandelend arts:

  • Responsief en coöperatief
  • Voldoende hoestreflex
  • PaO2/FiO2 van > 200 mmHg met FiO2 ≤ 40%
  • Ademhalingsfrequentie van 8 tot 30/min
  • Geen tekenen van ademnood (d.w.z. duidelijk gebruik van hulpspieren, abdominale paradox, diaforese, duidelijke kortademigheid)
  • Drukondersteuningsniveau < 7 cm H2O (arm met lager ademvolume) of < 12 cm H2O (arm met hoger ademvolume)
  • Hemodynamisch stabiel (systolische bloeddruk 80 tot 160 mmHg en hartslag 40 tot 130/min) en geen ongecontroleerde aritmie
  • Temperatuur > 36.0oC en < 38.5oC In de arm met het hogere ademvolume kunnen artsen en verpleegkundigen besluiten om eerst het drukondersteuningsniveau te verlagen (d.w.z. vóór extubatie). Hiervoor wordt het drukondersteuningsniveau stapsgewijs verlaagd met stappen van 2 tot 5 cm H2O per uur tot < 7 cm H2O. Als dit niet wordt getolereerd volgens de hierboven genoemde voorwaarden, wordt het drukondersteuningsniveau verlaagd om een ​​teugvolume te behouden volgens randomisatie en wordt de patiënt de volgende dag beoordeeld op extubatie. Als een patiënt zonder hulp kan ademen maar vervolgens binnen 28 dagen na randomisatie aanvullende beademing nodig heeft, wordt hetzelfde teugvolumeprotocol hervat. Niet-invasieve beademing is toegestaan, maar er moet worden gestreefd naar vergelijkbare teugvolumes als bij invasieve beademing, volgens randomisatie.

Sedatie volgt de lokale richtlijnen voor sedatie in elke deelnemende afdeling. Over het algemeen geven deze richtlijnen de voorkeur aan het gebruik van analgosedatie boven hypnosedatie, het gebruik van bolus boven continue infusie van sedativa en het gebruik van sedatiescores. Verpleegkundigen bepalen minimaal 3 keer per dag de mate van sedatie. De toereikendheid van de sedatie bij elke patiënt wordt geëvalueerd met behulp van een Richmond Agitation Sedation Scale (RASS). Een RASS-score van -2 tot 0 wordt gezien als voldoende sedatie. Zoals hierboven vermeld, mogen sedatie-aanpassingen nooit worden gedaan om een ​​lager of hoger teugvolume mogelijk te maken. De doelen van sedatie zijn het verminderen van agitatie, stress en angst; om het zuurstofverbruik te verminderen (hartslag, bloeddruk en minuutvolume worden continu gemeten); en het verminderen van fysieke weerstand tegen en angst voor dagelijkse zorg en medisch onderzoek. Het comfort van de patiënt is het primaire doel.

Statistische analyse:

• De primaire uitkomst, het aantal beademingsvrije dagen op dag 28 na IC-opname, wordt geanalyseerd met behulp van Cox's regressie. Mogelijke onbalans tussen groepen wordt gemodelleerd in het Cox-model. P-waarden van 0,05 worden gebruikt voor statistische significantie. Indien van toepassing wordt de statistische onzekerheid uitgedrukt door de betrouwbaarheidsniveaus van 95%.
• Continue normaal verdeelde variabelen worden uitgedrukt door hun gemiddelde en standaarddeviatie of, wanneer ze niet normaal verdeeld zijn, als medianen en hun interkwartielbereiken. Categorische variabelen worden uitgedrukt als n (%). Om groepen te testen, wordt de Student's t-test gebruikt, als continue gegevens niet normaal verdeeld zijn, wordt de Mann-Whitney U-test gebruikt. Categorische variabelen worden vergeleken met de Chi-kwadraattoets of Fisher's exact-toets. Tijdsafhankelijke gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van een proportioneel risicomodel dat is aangepast voor mogelijke onevenwichtigheden in de uitgangskenmerken van de patiënt. Patiëntkenmerken zullen worden vergeleken en beschreven door middel van passende statistieken.
• Het doel van de primaire analyse is het kwantificeren van het effect van lagere teugvolumes vs. hogere teugvolumes op het aantal beademingsvrije dagen en in leven op dag 28. Statistische analyse zal gebaseerd zijn op het intention-to-treat-principe. We zullen ook een analyse per protocol uitvoeren, waarbij we patiënten vergelijken die lagere teugvolumes hebben gekregen en patiënten die hogere teugvolumes hebben gekregen. Andere secundaire analyses omvatten analyse van patiënten met pneumonie versus patiënten zonder pneumonie, patiënten die voldeden aan de definitie van milde ARDS versus patiënten die niet aan deze definitie voldeden, en patiënten met sepsis versus patiënten zonder sepsis.