ARDS のない患者における予防的換気 (PReVENT-NL)

研究課題:

一回換気量の少ない人工呼吸は、一回換気量の多い機械換気と比較して、人工呼吸開始時にARDSのない患者の28日目に人工呼吸器を使用しない日数を増やすか?

研究デザイン:

治験責任医師主導の全国多施設並行無作為化対照 2 群試験。

センター:

オランダの 5 つのセンターがこの試験に参加します。

• アムステルダム大学学術医療センター
• ヘルレ病院、アペルドールン
• ライデン大学医療センター、ライデン
• テルグイ、ヒルフェルスム
• アムステルダム自由大学医療センター
• Westfries Gasthuis、ホールン

倫理的承認: アカデミック メディカル センターの治験審査委員会は、2014 年 5 月 15 日に研究を承認しました。

モニタリング：

• 患者の安全性の監視と安全性の問題のレビューは、指定された独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) によって行われます。DSMB は、ヘルシンキ宣言に従って研究を実施する倫理を監視します。 この研究では、標準治療で使用される 2 つの治療戦略を比較しているため、関連する重大な有害事象 (SAE) は予想されません。 すべての予期しない、関連する、または関連する可能性のある有害事象は、DSMB に報告されます。
• 独立したモニターが臨床試験のモニタリングを行います。 オンサイト監視は、調査書類とインフォームド コンセント フォームの存在と完全性を管理することを含み、ソース データのチェックが実行されます。 すべての参加センターは、少なくとも年に 1 回訪問されます。

調査対象母集団：

-ARDS のない成人の ICU 患者で、人工呼吸の開始後 1 時間以内、または ICU への入院後 1 時間以内に 24 時間以上の人工呼吸が予想される患者。

サンプルサイズの計算:

必要なサンプルサイズは、最近公開されたメタアナリシスのデータと、ICU 患者で実施された [公開のために提出された] 研究からの個々の患者データを使用したこのメタアナリシスの二次分析を使用して計算されます。 サンプル サイズは、1 回換気量が少ない換気は 1 日の換気量の減少に関連するという仮説に基づいて計算されます。 各グループの 397 人の患者のサンプル サイズは、80% の統計的検出力を持ち、人工呼吸器を使用しない 1 日と ICU 入院後 28 日目に生存している差を、それぞれ平均 23 日と 24 日で検出します。 両側有意水準 0.05 の 2 グループ t 検定を使用して、一般的な標準偏差が 5 であると仮定します。 サンプルサイズは、ドロップアウトを修正するために 20% 増加し、フォローアップできなくなります (つまり、患者が他の病院に転送される可能性があるため)。つまり、各グループには 476 人の患者が含まれることになります。

方法:

参加している集中治療室 (ICU) の患者は、ユニットでの人工呼吸器の開始から 1 時間以内にスクリーニングされ、無作為化されます。 登録基準を満たすかどうかに関係なく、スクリーニングされた患者の人口統計データが記録されます（登録：年齢、性別、手術の種類）。 ランダム化は、パスワードで保護され、SSL で暗号化された専用の Web サイトを使用して実行されます。 ランダム化シーケンスは、ランダムなブロックサイズを使用して専用のコンピューターランダム化ソフトウェアプログラムによって生成され、センターごとおよび挿管場所ごとに階層化されます (つまり、ICU 内、または手術室または緊急治療室の ICU 入室前)。 他の試用因子にはブロッキングは適用されません。 介入の性質上、盲検化は不可能です。

患者は、1:1 の比率で低一回換気量換気 (4 ～ 6 ml/kg PBW) (「低一回換気量」アーム) または高一回換気量の換気 (8 ～ 10 ml/kg PBW) に無作為に割り当てられます ( 「より高い一回換気量」アーム）。

許可されている換気モードは、従量式換気と圧サポート換気です。 従量式換気による吸気と呼気の比率は 1:2 です。 従量式換気では、吸気時間と一時停止はそれぞれ 25% と 10% に設定されます。 プレッシャー サポート換気では、可能な限り高い圧力上昇が選択され、サイクル オフは 25% に設定されます。 酸素飽和度 90 ～ 92% および/または PaO2 > 7.3 ～ 10.7 kPa (55 ～ 80 mmHg) を維持するには、吸気酸素分率が 0.21 以上である必要があります。 血液のpHを7.25～7.45に保つように呼吸数を調整します。 代謝性アシドーシスまたはアルカローシスの場合、通常よりも低いまたは高い PaCO2 を受け入れることができ、主治医の裁量に任せることができます。 呼気終末陽圧の最低レベルは 5 cmH2O です。 リクルート操作は、必要に応じて、主治医の裁量に任せて許可されます。 両腕の 1 回換気量は PBW ごとに滴定され、以前に使用された式に従って計算されます: 男性の場合は 50 + 0.91 x (高さのセンチメートル - 152.4)、女性の場合は 45.5 + 0.91 x (高さのセンチメートル - 152.4)。

• 「低一回換気量」アームに無作為に割り付けられた患者は、一回換気量 6 ml/kg PBW から開始します。 患者が重度の呼吸困難に苦しんでいない限り、1 回換気量のサイズは、1 時間あたり 1 ml/kg PBW のステップで最小 4 ml/kg PBW まで減少します (呼吸数の増加によって識別されます)。呼吸性アシドーシスを予防するために、次の対策を講じることができます。呼吸数を増やし、換気チューブを短くして器械の死腔を減らし、死腔の換気を制限します。 換気量が低いアームに無作為に割り付けられた患者は、人工呼吸器が圧サポート換気に切り替えられたときにサポートをほとんど必要としない場合がありますが、最低でも 5 cmH2O を使用する必要があります。 得られた一回換気量が 6 ml/kg PBW を超える場合、これを受け入れる必要があります。
• 「より高い一回換気量」アームに無作為に割り付けられた患者は、10 ml/kg PBW の一回換気量で開始します。 従量式換気では、プラトー圧が 25 cm H2O を超えてはなりません。 プラトー圧が 25 cm H2O を超えた場合にのみ、一回換気量は 1 時間あたり 1 ml/kg PBW ずつ減少し、最低 8 ml/kg PBW になります (表 1)。 圧力サポートを使用すると、一回換気量の滴定は圧力サポート レベルの変化によって行われます。 他の換気モードは許可されません。より高い一回換気量のアームに無作為に割り付けられた患者は、一般に、人工呼吸器が圧サポート換気に切り替えられたときに、より多くのサポートを必要としますが、最大気道内圧は 25 cm H2O を超えてはなりません [2]。 得られた一回換気量が 10 ml/kg PBW 未満のままである場合、これを受け入れる必要があります。

• FiO2 ≤ 0.4 になったらすぐに、または PEEP レベルと FiO2 レベルが前日よりも低い場合は、プレッシャーサポート換気による呼吸能力を毎日評価する必要があります。 他の換気モードは許可されていません。さらに、担当の看護師または医師が、患者が圧力補助換気で呼吸するのに十分なほど覚醒していると判断した場合はいつでも、人工呼吸器を圧力補助換気に切り替えることができます。 患者と人工呼吸器の非同期性が認められた場合（無効な呼吸、二重トリガー、評価呼吸筋の使用）、圧力サポートによる呼吸能力の評価も必要です。 以下の基準が少なくとも 30 分間満たされている場合、患者は抜管の準備ができていると見なされます。抜管の最終決定は主治医によって行われます。

  • 応答性と協調性
  • 十分な咳反射
  • PaO2/FiO2 が 200 mmHg を超え、FiO2 ≤ 40%
  • 呼吸数8～30/分
  • 呼吸困難の徴候がない（すなわち、顕著な副筋肉の使用、腹部パラドックス、発汗、著しい呼吸困難）
  • 圧力サポートレベル < 7 cm H2O (低換気量アーム) または < 12 cm H2O (高換気量アーム)
  • 血行動態が安定しており（収縮期血圧80～160mmHg、心拍数40～130/分）、制御不能な不整脈がない
  • 温度 > 36.0oC および < 38.5oC 一回換気量が高いアームでは、医師と看護師が最初に圧力サポートレベルを下げることを決定する場合があります (つまり、抜管の前に)。 このため、1 時間あたり 2 ～ 5 cm H2O のステップで圧力サポート レベルを段階的に下げて、< 7 cm H2O にします。 上記の条件に従ってこれが許容されない場合、無作為化に従って 1 回換気量を維持するために圧サポート レベルが戻され、患者は翌日抜管の評価を受けます。 患者が補助なしで呼吸できるようになったが、無作為化後 28 日以内に追加の換気が必要になった場合、同じ一回換気量プロトコルが再開されます。 非侵襲的換気は許可されていますが、無作為化に従って、侵襲的換気と同等の一回換気量を持つように努める必要があります。

鎮静は、各参加ユニットの鎮静に関する地域のガイドラインに従います。 一般に、これらのガイドラインは、催眠鎮静よりも鎮痛鎮静の使用、鎮静剤の持続注入よりもボーラスの使用、および鎮静スコアの使用を支持しています。 看護師は 1 日 3 回以上、鎮静レベルを判定します。 各患者の鎮静の妥当性は、Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) を使用して評価されます。 -2 から 0 の RASS スコアは、適切な鎮静と見なされます。 前述のように、一回換気量を増減させるために鎮静調整を行うべきではありません。 鎮静の目的は、動揺、ストレス、恐怖を軽減することです。酸素消費量を減らす（心拍数、血圧、分時換気量を継続的に測定）。日々のケアや健康診断に対する身体的抵抗や恐怖を軽減する。 患者の快適さが第一の目標です。

統計分析：

• 主な結果である ICU 入院後 28 日目の人工呼吸器を使用しない日数は、Cox の回帰を使用して分析されます。 グループ間の不均衡の可能性は、Cox モデルでモデル化されます。 統計的有意性のために 0.05 の P 値が使用されます。 必要に応じて、統計的不確実性は 95% 信頼水準で表されます。
• 連続正規分布変数は、平均値と標準偏差で表されます。正規分布していない場合は、中央値と四分位範囲として表されます。 カテゴリ変数は n (%) として表されます。 グループをテストするには、スチューデントの t 検定が使用されます。連続データが正規分布していない場合は、Mann-Whitney の U 検定が使用されます。 カテゴリ変数は、カイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定と比較されます。 時間依存データは、患者のベースライン特性の不均衡の可能性に合わせて調整された比例ハザード モデルを使用して分析されます。 患者の特徴は、適切な統計によって比較および説明されます。
• 一次分析の目的は、人工呼吸器を使用しない日数と 28 日目に生存している回数に対する、一回換気量が少ない場合と換気量が多い場合の影響を定量化することです。 統計分析は、intention-to-treat の原則に基づいて行われます。 また、一回換気量が少ない患者と一回換気量が多い患者を比較して、プロトコルごとの分析を行います。 他の二次分析には、肺炎を起こした患者と肺炎のない患者、軽度のARDSの定義を満たした患者とこの定義を満たさなかった患者、および敗血症の患者と敗血症のない患者の分析が含まれます。